感染性骨缺损的治疗进展

王想福 张万乾 郑卉卉

感染性骨缺损的修复是中国和世界各地的重大医疗保健问题，虽然外科手术取得了重大进步，但是治疗失败率仍然很高，一直是全球骨科同仁面临的严峻挑战[1]。研究报道，在美国，所有类型的骨科感染发生率为 0.1%～30.0%，每例患者的治疗费用可能高达 15 万美元[2]。研究发现每年因各种原因引起的感染性骨缺损患者数以千万，虽然早期的积极治疗干涉使发病率明显下降，但仍是临床中面临的棘手难题[3]。骨缺损，分为容积性骨缺损、结构性骨缺损。临界骨缺损是指骨折不能自行愈合或仅能再生 10% 的骨缺损；按照病因可分为创伤性、病理性、感染性骨缺损；按照缺损范围、程度划分 ( 美国 OTA ) 则分为三型：( 1 ) 骨缺损 Ⅰ 型：＜ 50% 直径；( 2 ) 骨缺损 Ⅱ 型：＞ 50% 直径；( 3 ) 骨缺损 Ⅲ 型：环形缺损。目前针对感染性骨缺损的治疗选择主要有骨移植技术、抗生素复合缓释载体移植技术、骨搬运技术 ( Ilizarov 技术 )、骨诱导膜技术 ( Masquelet 技术 ) 等。笔者对目前感染性骨缺损的治疗进展予以文献学习和综述。

一、治疗原则

感染性骨缺损不同于一般的骨缺损，由于感染的存在及扩散，清创不彻底后导致骨缺损的范围可能会不断扩大，因此预后主要取决于手术清创的充分性，并且辅以适当的抗菌治疗，这也是目前骨感染治疗的共识。传统的骨移植也因此面临更大的风险，尤其对于破坏较大且严重的骨缺损，单纯骨移植效果欠佳，必要时联合应用多种移植技术，以求取得最佳的治疗效果成为一种可供的选择。目前，针对感染性骨缺损主要有两种治疗原则：其一是优先治疗骨缺损，通过治愈骨缺损再行调动机体免疫力自然消除骨感染；其二是优先处理骨感染，创造无菌性的骨缺损环境利于成骨，再行治疗骨缺损。

二、治疗方法

目前结合分析骨缺损的部位和程度主要形成了以下治疗方案：( 1 ) 骨缺损 Ⅰ 型：植骨 ( 自体骨、人工骨 )； ( 2 ) 骨缺损 Ⅱ 型：植骨、髂骨移植；( 3 ) 骨缺损 Ⅲ 型：＞ 6 cm 吻合血管的腓骨 ( 髂骨 ) 移植；( 4 ) 伴有软组织复杂骨缺损：骨皮瓣、肌瓣、皮瓣移植；( 5 ) 特殊部位骨缺损：舟状骨、股骨远端、距骨、胫骨、肱骨远端骨缺损，可选择临近带血管蒂骨瓣移植。

目前，骨感染治疗过程中仍存在诸多发展瓶颈[4]，例如：( 1 ) 骨感染局部形成生物膜和耐药菌，抑制抗生素的释放效果，致使细菌难以被消灭；( 2 ) 细菌感染骨组织后，可形成生物膜并长期附着于死骨、内植物表面，成为细菌“屏蔽装置”，被生物膜所包被的细菌处于低代谢状态，进而促使细菌发挥免疫逃逸潜能，终致抗生素极难将细菌杀死[5]。有学者认为在骨科感染中，生物膜被认为是无法治愈的慢性感染的主要原因[6]。然而迄今为止，尚无能够衡量体外生物膜生长的标准方法，无法比较体外实验和患者之间的结果差异来采取进一步的干预措施。针对生物膜形成的骨感染治疗后复发的情况[7]，部分学者提出术后 3 天“时间窗”局部应用高浓度敏感抗生素治疗感染的新思路。2019 年，《中国骨感染防治专家共识》指出：通过局部敏感有效的抗生素逐渐释放，抗感染、消灭无效腔可有效的治疗并控制骨感染[8]。目前感染性骨缺损的治疗技术众多，但是治疗原则已趋于统一。

1. 骨移植技术：骨移植是一种外科手术程序，可以填充骨或骨替代材料于骨缺损区域，提供骨移植原理的生物学机制，即在骨传导、骨诱导和成骨作用下重建骨结构的完整，实现局部力学稳定。目前骨移植的来源主要有自体骨、同种异体骨、异种骨和人共合成骨等[9]。

( 1 ) 骨与软组织移植技术：目前骨缺损的治疗最常用的移植来源是带血管蒂的骨组织，供体部位多是腓骨、髂骨、肋骨和肩胛骨[10]。自体骨无免疫排斥反应且有良好的骨诱导性、成骨效果好、移植安全性高因而被认为是骨缺损修复的金标准[11]。自体骨移植材料主要有皮质骨和松质骨移植，带有血运的包括有吻合血管骨移植、带肌蒂骨瓣移植、复合自体骨移植等移植方式[12]。1975 年，有学者首次成功报道了带血管蒂骨移植的案例，此移植技术使用一种新的游离血管化骨移植方法，并与适当的软组织皮瓣修复相结合，成功完成了复合腓骨移植物的远距离转移，显著提高了骨细胞的成活率并改善了骨与软组织周围生长的环境，促进骨缺损的愈合[13]。后来报道了吻合血管的腓骨瓣移植技术[14]，并成功的在骨缺损修复领域取得了重大的成功。但是，大量的失败案例总结发现，自体骨移植需要两次手术 - 提取与移植，手术的风险远高于其它移植技术，同时还加长了手术时长与患者的恢复时间，对患者身心造成巨大的损害，异体骨移植作为一种替代选择应用而生[15]。19 世纪末，同种异体骨移植治疗骨缺损首次应用于临床，并获得了满意的疗效。异体骨移植可以在骨缺损处提供支撑，并逐渐会被自体骨替代，发挥骨移植的最大优势，在现代骨移植技术中扮演着不可或缺的角色，其缺点是存在一定程度的排斥反应和潜在感染的风险[16]。

因传统骨移植技术等受取骨量、术后感染等局限性因素的影响，研发补充替代材料的新技术、新方法十分必要，未来趋势向人工合成骨发展，这为骨缺损修复提供了良好的发展契机。但新生骨的力学及生物相容性等性能尚有许多技术难题需要突破，需要多学科跨领域合作研究来攻克难关。任何一种新技术的发展都无法避免困难与挑战，但是组织工程技术具备的内在巨大潜力，将是未来实现骨组织工程重建的最重要、最有效的手段[17]。

( 2 ) 开放植骨术：1976 年，Papineau 首次提出开放性植骨术，故又称 Papineau 技术[18]，依据患者自身情况，可选择不同期手术，目前临床上较常用的分为两阶段治疗的二期手术，即一期彻底扩创；二期待肉芽组织覆盖创面于缺损处植入足量自体松质骨并开放创面。清创和软组织移植的安全植骨时间，目前没有统一的指征明确界限，不能判断创面感染是否治愈[19]。其特点为清创植骨术后开放伤口，凭借主动控制感染降低感染程度，通过引流方式积极治疗骨缺损并预防继发感染，可有效的缩短治愈疗程[20]。Papineau 开放植骨术取得了巨大的成功，但前提需掌握严格的适应证[21]。伴随 Papineau 开放植骨术的逐步改进完善，现代的 Papineau 植骨术应运而生，即在开放植骨的基础上结合负压封闭引流技术 ( vacuum sealing drainage，VSD )，研究发现在骨折愈合时间、手术次数以及围术期创面愈合效果更具优势，在临床中取得了积极的疗效[22]。

2. 抗生素复合缓释载体植入技术：单纯使用抗生素时抗菌效果不佳，目前主要作为抗感染的辅助治疗手段，近年来多种抗生素局部缓释系统得到了发展。20 世纪 70 年代，抗生素骨水泥就被用于充填无效腔，临床实践证明局部应用抗生素缓释系统可明显维持局部更高的药物浓度，提高感染清除率并消灭死腔在治疗创伤后骨感染临床疗效显著[23]。到 20 世纪 80 年代，继有学者首次采用庆大霉素链珠充填骨感染死腔控制治疗骨感染后[21]，抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯串珠在临床广泛应用，大量研究证明此技术将药物填塞于感染处能维持更高的药物浓度并消灭死腔，提供非常有效的局部抗菌活性，杀灭浮游细菌进而抑制感染发生，及时控制感染和更早的指导预后。而到了 90 年代，抗生素骨水泥涂层棒开始应用于临床。Conway 等[24]在 2002～2013 年使用抗生素骨水泥涂层棒治疗 43 例感染性骨不连患者，通过置入带交锁的抗生素骨水泥涂层棒，在去除感染的同时获得结构的稳定，60% 的患者达到一期愈合，临床证明这种方法在慢性骨髓炎和感染性骨不连方面可以获得确切的疗效。也有研究认为，抗生素骨水泥的占位器也可获得类似的治疗效果。赵勇等[25]应用抗生素骨水泥占位器成功治疗数十例多种类型及多个部位的慢性骨髓炎，随访时间为 9～24 个月，无一例感染复发，创面愈合良好，植骨愈合良好。

因此，抗生素复合缓释载体植入技术逐渐受到关注并广泛应用于预防和治疗骨科相关感染，已逐步成为治疗局部感染性骨缺损的标准之一[26]。但遗憾的是，临床循证表明当前的抗生素骨水泥技术依然存在自身理化性质等局限性，其临床使用应同其潜在的影响骨再生的副作用要相权衡[27]。近年来，国内外学者于杀菌新的复合材料领域取得了不俗的成就，但是此技术在机械支撑和生物膜的消灭方面仍存在诸多局限[28-31]。因此，临床急需一种新型材料，这种材料需兼具骨水泥的支撑强度、生物相容性和生物安全性，同时可破坏细菌生物膜，发挥更高效的抗菌作用。

3. 骨搬运技术：20 世纪 50 年代，有学者首次提出“张力 - 应力法则”，即通过外固定架辅助，于骨缺损的远近两端截骨，对活体组织进行持续、稳定的缓慢牵拉，并将游离骨段搬运至骨缺损处，激活某些组织细胞的再生，并逐渐形成骨小梁，最后实现骨化，以此来修复骨缺损[32]。王朝辉等[33]予以一期清创联合二期 Ilizarov 骨搬运技术成功治疗多例外踝骨缺损患者，术后踝关节结构稳定、功能良好，随访 2 年发现所有患者均获得良好疗效。与此同时，骨搬运术亦会合并牵张骨痂不长、应力性骨折、钉道感染及神经损伤、对合端接触后骨不连和关节功能丧失等诸多术后并发症[34]。后来，学者们开始完善 Ilizarov 技术。张树立等[35]应用 Ilizarov 双段骨搬运技术进一步缩短了骨搬运时间、骨及软组织重建时间，随访 2 年所有患者均获得满意效果。Bernstein 等[36]应用 Ilizarov 技术联合髓内钉技术明显缩短了患者治疗时间，且无并发症发生。路遥等[37]采用 Ilizarov 技术联合长锁定接骨板明显缩短外固定和愈合时间，所有患者均在牵张处和对接处骨愈合，均提前恢复功能锻炼。郭保逢等[38]采用“手风琴”技术成功治愈多例骨不连患者，均实现临床骨性愈合。对于较大的骨缺损，特别是伴有骨髓炎、肢体畸形、骨发育不良等引起的肢体短缩的骨缺损，骨搬运术仍是一种经济有效的方法。虽然目前存在发展的瓶颈，但近年来，随着髓内固定、腓骨游离移植、组织工程等技术的结合，可以弥补单一治疗存在的局限，将会是未来的感染性骨缺损治疗的趋势。

4. 骨诱导膜技术：1986 年法国学者 Masquelet 等[39]首次成功应用诱导膜内植骨成功治愈 1 例大段骨缺损患者，之后该技术广泛普及于感染性骨缺损的临床治疗，为骨缺损的治疗打开了新的视野[40]。该技术分为两期手术，一期手术清创，清除感染和坏死组织，在骨缺损区域内放置骨水泥间隔体，消灭无效腔，在间隔体表面形成诱导膜，闭合创面；二期待感染得到控制，手术取出骨水泥，在诱导膜内植入自体松质骨，形成新生有活性的骨，实现缺损处的骨重建[41]。有学者报道不同植骨时机可显著影响骨的诱导膜活性，术后愈合时间和愈合率相差较大，推测愈合效果的差异与缺损处植骨量和周围血供等因素有较大关 系[42]。有研究表明骨感染的治疗效果主要与创面扩创程度、抗生素的种类和浓度有关[43]。可以确定膜诱导技术符合骨折愈合钻石理念，是一种基于重建的新型感染性骨缺损的治疗方法[44]。较其它技术具有明显的优势，在骨缺损的治疗方面疗效显著，为大范围骨缺损所造成重建问题提供了合理的选择，但从治疗失败病例的研究中也发现，此技术仍存在骨源“瓶颈”、诱导膜中血管生成不足和功能缺陷等诸多问题以及在应用过程中也出现一定比例的并发症[45]。随着生物材料和医学技术的发展，在临床使用范围的扩大，临床证据的不断积累，此技术面临的问题终将迎刃而解。

三、展望

目前，针对感染性骨缺损缺乏统一的治疗规范，单一治疗技术尚不足以满足患者对临床预后成骨及功能恢复的要求。因此，实现骨病患者治疗方案个性化，同时，能减少手术创伤，降低治疗风险，减少术后恢复时间，使手术精确度、成功率大幅提高是当前的重中之重，必要时可以联合应用多种治疗方法，为感染性骨缺损拓展新的治疗模式，以求取得最佳的治疗效果。