脑微出血机制与危险因素的研究进展

王慧玲, 郑连红，王 萌

(1.河北工程大学临床医学院，河北 邯郸 056000; 2.河北工程大学附属医院 神经内一科，河北 邯郸 056000)

脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)是脑内微小血管受到损伤导致血液渗漏、小血管周围含铁血黄素沉积的一种脑实质的亚临床损害, 是脑小血管病的重要影像学标志之一。随着中国人口的老龄化，脑小血管病的发病率逐年升高，而且起病隐匿，发展缓慢，显著增加了卒中、认知障碍等相关疾病的风险。近年来, 磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)序列的发展使得CMBs的检测率明显提高, 现就CMBs的流行病学现状、影像学特点、危险因素、发病机制等方面进行综述，对确定伴有CMBs相关疾病的治疗方案有一定的指导意见，从多方面着手，为CMBs的深入探究及科学防治提供依据。

1 CMBs的流行病学

随着MRI序列不断发展，CMBs检出率越来越高，CMBs的患病率随年龄増长逐渐増加，50岁以下人群CMBs的患病率约为6.5%，80岁以上人群CMBs的患病率约为36%[1]。平均年龄(55.6±9.3)岁的健康人群中CMBs的患病率为10.6%[2]。同时各人群中CMBs的患病率也各不相同。CMBs在健康人群中占5%～7.5%，在缺血性脑卒中人群占35%～71%[3]。

2 CMBs的定义及影像学表现

CMBs是由多种因素共同作用导致的脑小血管渗漏，巨噬细胞吞噬血红蛋白形成含铁血黄素沉积物分布在血管周围，在MRI的T2加权梯度回波(gradient recalled echo, GRE)或磁敏感加权成像上通常表现为直径2～5 mm，部分可以达到10 mm的圆形或卵圆形低信号灶，病灶周边无水肿[4]。CMBs可见于皮质-皮质下交界处、大脑半球的深部灰质和白质以及脑干和小脑等部位。目前CMBs的鉴定标准为Greenberg标准[5]:①GRE T2 *加权MRI上呈现低信号，图像呈现“开花”效应，病灶多呈圆形或卵圆形;在GRE T1 *或GRE T2 *加权序列上无高信号表现;②至少有一半数量的低信号被脑实质包围;③排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管流空信号、气体等其他原因;④临床病史中不包括弥漫性轴索损伤。为了提高CMBs的诊断共识及评估一致性，医务人员用数量和位置两个等级量表来评定CMBs，即CMBs解剖评定量表和CMBs数量观测量表。CMBs解剖评定量表按传统解剖学将CMBs分为脑叶、深部和幕下3级。脑叶包括皮质和皮质下白质；深部包括基底节、内囊、外囊、丘脑、胼胝体和室周脑白质；幕下包括脑干和小脑。CMBs数量观测量表按CMBs大小分为<5 mm及5～10 mm。

3 CMBs的危险因素

3.1年龄 随着人群年龄的增长，其器官组织机能呈不可避免的退化，导致血管功能障碍，年龄是隐源性脑卒中患者发生CMBs的独立相关因素，因其抗凝治疗及动脉粥样硬化血管危险因素的存在导致CMBs发生率增高，而且隐源性脑卒中占缺血性脑卒中亚型病例的1/4[6]，CMBs的数目随着年龄的增长而增多，且发现其是脑叶CMBs发生的危险因素[7]。有研究报道，中老年社区居民中丙二醛增加与内皮及血管功能障碍有关。丙二醛是花生四烯酸分解产生的最终产物，对细胞有剧毒[8]。

3.2血压 血压控制越不理想，CMBs的发生率越高，CMBs病灶数目越多。慢性高血压会导致内皮功能障碍、血管重塑和变硬，神经活动与脑灌注之间的解耦，血脑屏障(blood brain barrier，BBB)功能障碍及自动调节改变。血压如何影响大脑微循环的结构和功能仍有待确定，可能因为高血压的机械作用引起小血管管壁破坏，导致细胞外基质沉积，血管细胞增殖，氧化应激和一氧化氮(nitric oxide, NO)利用率降低[9]，从而产生CMBs。

在高血压人群中，吸烟是CMBs的独立危险因素。此外，收缩压也是其独立危险因素，CMBs的数量与高血压等级呈正相关[10]。

3.3糖尿病 众所周知，糖尿病可累及全身微小动脉，长期高血糖引发的血管病变继发低灌注会导致糖尿病患者的β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)增加, 进而引发血管内大量的Aβ沉积形成CMBs。目前发现1型糖尿病患者的脑小血管病患者更为常见，尤其是CMBs[11]，高血糖很可能与深部或小脑幕下的CMBs相关，但与脑叶CMBs不相关[12]。在脑组织缺氧的情况下，葡萄糖可以产生乳酸，乳酸积聚可导致细胞酸中毒。此外，乳酸的积累会破坏血管壁，增加血管壁通透性[13]，使红细胞外渗形成CMBs，加重脑组织坏死及破坏脑组织代谢功能。

3.4白质病变 脑白质高信号患者的白质中间质液清除障碍同时伴有一定程度的缺氧，从脑中排除Aβ的机制之一是沿着毛细血管和动脉壁的基底膜，称为壁内动脉周围引流。与灰质相比，白质中壁内动脉周围引流的动力学显著变慢，故引起CMBs[14]。CMBs与白质病变的严重程度呈正相关[15]，进一步了解到CMBs的出现可能会导致神经毒性化合物被释放到脑实质中，并且会沿着白质轨迹逐渐渗透到白质中，因而CMBs与白质病变是互相影响的[16]。

3.5抗凝治疗与心房颤动 脑出血患者的凝血功能与CMBs发作有关，而且发现活化部分凝血活酶时间是其发生CMBs的独立危险因素[17]。老年、高血压、抗凝治疗和白质病变是心房颤动合并缺血性卒中患者与CMBs相关的独立危险因素[18]，而且抗凝结合抗血小板治疗可能是CMBs早期进展的独立预测指标[19]，抗凝治疗可能与脑叶CMBs有关[20]。对于心房颤动患者，其心输出量减少可能导致短暂或慢性脑灌注不足，易反复发生卒中, 进而可能损伤血管内皮细胞和BBB, 最终导致CMBs的形成, 明确的机制需更深入的研究。另一方面，促炎症状态与心房颤动的发生发展有关，而且炎症作用又会加剧CMBs的发生[21]。

3.6基因多态性 与CMBs相关的遗传因素包括与散发性CMBs相关的基因多态性和家族性CMBs中不太常见的基因突变。与散发性CMBs相关的最常见基因是19号染色体上的载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因。有实验观察到年龄增加或携带APOE-ε4等位基因通过增加基线时淀粉样蛋白的负荷而间接增加新的脑叶CMBs的风险，其中枕叶淀粉样蛋白负荷影响更显著。此外，基线CMBs对未来新CMBs风险的影响要强于淀粉样蛋白负荷的影响，基线CMBs可能会作为未来CMBs的新的最强预测指标[22]。CMBs的患病率随APOE-ε4表达增多而升高。与杂合子和非携带者相比，APOE-ε4纯合子的脑血管更加脆弱，尤其是在脑叶部位，故脑叶CMBs的数量明显更高[23]。另外，醛脱氢酶2(alcohol dehydrogenase，ALDH2)基因的多态性与中风的风险独立相关，具有ALDH2 *1/*1基因型比具有ALDH2 *2/*2等位基因的汉族人群更易出现CMBs[24]。

与家族性CMBs相关的突变包括伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病及Fabry病等。在CADASIL患者中发现NOTCH3基因突变，这导致嗜铬颗粒沉积于小血管壁，进而产生脑小血管管壁增厚、管腔狭窄、血管平滑肌细胞退变以及血管壁通透性改变等一系列促进CMBs形成的改变。

3.7慢性肾脏病 慢性肾脏病是一种与肾脏功能逐渐丧失，肾小球滤过率降低或尿液白蛋白排泄增加有关的肾脏疾病。肾功能下降与CMBs存在显著关联，肾小球滤过率降低与病变数目增加相关[25]。慢性肾脏病的进展与深部或幕下CMBs的存在和发展独立相关，而与脑叶CMBs无关[26]。从发病机制来看，BBB的破坏在CMBs的发生中起到作用[27]。可以将肾功能作为脑血管事件的潜在替代性预测因子，因为随着尿毒症患者血清中尿素浓度的增加，其体内残留的毒素越多，使得肌动蛋白细胞骨架失调和细胞中紧密连接蛋白减少，这就解释了尿毒症毒素导致内皮屏障功能障碍的潜在机制，影响BBB通透性并促进CMBs的发生。

3.8其他相关危险因素 男性、主动脉复杂病变等与隐源性卒中的CMBs有关，且主动脉复杂病变与深部和弥漫性CMBs有关[6]。辐射也是CMBs的相关危险因素，在接受颅脑放射治疗的患者中进行了脑MRI检查，其中85%至少存在1种CMBs，额叶出血频率更高。较大的辐射剂量对CMBs也有比较明显的影响，24 Gy辐射剂量具有多个微出血的风险比18 Gy剂量高5倍[28]。另外，重金属的暴露会产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，慢性氧化损伤小动脉会导致内皮功能障碍，并引起局部和弥漫性炎症。不过对于重金属如何触发上下游分子途径，特别是氧化应激的启动有待于进一步研究[8]。除此之外，烟雾病、法布里病、弹性假黄瘤、危重病出现呼吸衰竭引发的脑缺氧、头部创伤、血管炎、Parry-Romberg综合征、庞贝病等也可导致CMBs发生。

4 CMBs的发病机制

CMBs的病理特征为高血压血管病变和淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)。深部及幕下CMBs通常由高血压血管病变所致，多分布在基底节、丘脑与脑干等；脑叶CMBs通常由晚期CAA所致。

4.1淀粉样蛋白沉积 CAA是由于淀粉样蛋白沉积于血管壁(尤其是中膜及内膜)所导致的损伤性病理改变, 随着病变进展, 血管中膜弹力层完全被淀粉样蛋白所取代, 导致中膜薄弱, 血管壁扩张, 微动脉瘤逐渐形成甚至破裂引起出血，在颅内主要累及皮质小血管、微小血管、毛细血管等。神经病理学检查已证实皮层微出血与严重CAA之间存在正相关[29]。幕下及脑叶CMBs患者血清中的Aβ1-40水平较高；混合CMBs(同时存在两个及以上部位CMBs)患者的簇蛋白水平较高；CMBs患者中Tau蛋白水平普遍较高[30]。

与CAA相关的出血是由于过度的淀粉样蛋白沉积导致血管结构脆弱进而无法承受血压的变化所致。另一种假设指出，通过增加蛋白水解酶的表达破坏血管壁进而促进CMBs的产生。此外，Aβ沉积与平滑肌细胞变性有关，后者降低血管壁完整性，增加发生微出血的风险。血管壁变性和总体Aβ水平升高的情况下更容易出现CMBs[31]。

4.2血管内皮损伤 高血压病变因“小血管脂质透明变”产生脂肪透明质酸和纤维透明质酸，进而影响穿通动脉，血管平滑肌被纤维组织取代，容易破裂出血形成CMBs。高血压会使脑动脉僵硬度增加，导致血管舒缩功能障碍，引起局部低灌注从而破坏脑血管；另一方面高血压通过机械作用破坏小血管管壁形成微动脉瘤，从而产生CMBs[9]。高血压微血管病会破坏BBB和神经血管单位，导致脑微血管漏血，含铁血黄素沉积于脑实质周围。

4.3氧化应激 氧化应激是脑小血管疾病发病机制中的关键环节，能通过免疫激活促进全身炎症反应。活化的免疫细胞进入血管，释放出免疫信号分子，如ROS、趋化因子、细胞因子和基质金属蛋白酶，对血管系统造成损害。此外，据报道基质金属蛋白酶的激活在CMBs中很明显, 氧化应激是其过表达的主要原因[8]。

另外，氧化应激导致小血管疾病发生发展的机制还可能是由于血管保护性NO信号通路的干扰。NO信号通路维持血管张力，不断受到各种刺激(比如重金属铜、铅)的血管产生大量ROS，其中超氧化物迅速与NO结合并形成过氧亚硝酸盐，导致NO的缺乏，最终导致内皮功能障碍。过氧亚硝酸盐是一种更强大的氧化剂，能够破坏蛋白质和DNA，进一步加剧血管功能障碍[32]。

对于CMBs的危险因素及发病机制的探讨可以为脑小血管病的治疗提供依据，减少或尽早控制相关危险因素的发生，以达到延缓卒中、痴呆等疾病的发生发展，提高生活质量。多发CMBs可能会增加抗凝、抗血小板聚集和溶栓过程中出血的风险，因此值得警惕和重视。然而目前伴随不同疾病的CMBs患病率及具体发病机制尚未明确，缺乏能够早期预防和诊断CMBs的生物学标志物。目前仍有一些亟待解决的问题, 如CMBs在各个年龄段的预防和治疗方案。此外，还需要明确CMBs对于认知功能障碍、脑卒中等疾病的影响程度。