糖尿病足溃疡感染创面修复的研究进展

孙立霞 秦红松 杨雪松 郝清智

1 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250000 2 山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250000

糖尿病足常发生于糖尿病患者，也是糖尿病患者严重慢性并发症之一。当糖尿病患者的局部神经发生异常和下肢肢端血管病变时，可导致足部发生感染、溃疡和/或深层组织破坏形成糖尿病足，严重者甚至出现局部或全足坏疽需截肢处理[1]。而糖尿病足的感染是导致糖尿病足溃疡难以愈合、截肢，甚至死亡的重要因素[2]。研究显示，45%～85%的非创伤性下肢截肢是由糖尿病足溃疡合并坏死、坏疽或骨髓炎引起[3]。近年来，糖尿病足溃疡感染发病率逐年增多，创面修复难度大、周期长，目前应用于感染性糖尿病足溃疡创面修复的治疗手段虽然均具有一定的临床效果，但仍存在局限性，因此，促进糖尿病足患者溃疡创面修复，成为临床上亟需解决的重大难题，本文将通过国内外文献对糖尿病足溃疡感染创面修复的研究进展进行综述。

1 糖尿病足溃疡感染的诊断及分级

1.1 糖尿病足溃疡感染的诊断

糖尿病足溃疡感染的诊断[4-5]是在糖尿病及糖尿病足溃疡的基础上，基于全身或局部炎性反应的临床表现为判定标准，并使用美国感染病学会或国际糖尿病足工作组的感染严重度分级表进行评估，若糖尿病足患者溃疡感染的临床表现不典型，则可以考虑血清炎性标志物（C反应蛋白、降钙素原、血沉等）来辅助诊断，并通过探针探及骨质试验或X线片来判定创面是否存在骨髓炎。

1.2 糖尿病足溃疡感染的分级标准

美国感染病学会或国际糖尿病足工作组感染专家委员会从2004年开始发布关于糖尿病足诊疗指南，并不断更新。根据国际糖尿病足工作组和美国感染病学会发布的糖尿病足感染分级标准[6-7]，将糖尿病足溃疡感染分级分为4级。1级为未感染，没有感染的症状或体征。2级为轻度感染，仅局部感染累及皮肤和皮下组织，没有累及深层组织，溃疡周围皮肤炎性范围≤2 cm，并排除导致皮肤炎性反应的其他原因（如创伤、痛风、急性神经性骨关节病、腓骨骨折、血栓形成、静脉淤血）感染；且至少存在以下两项临床表现，（1）局部红肿或硬结；（2）红斑延伸＞创面周围0.5 cm；（3）局部触痛或疼痛；（4）局部热感；（5）脓性分泌物（稠、浑浊不透明或血性分泌物）。3级为中度感染，具备轻度感染表现，同时感染累及皮肤和皮下深层组织（肌腱、肌肉、关节和骨），溃疡周围皮肤红斑延伸＞2 cm，不存在感染的全身中毒表现。4级为重度感染，具备中度感染表现，并且有全身炎性反应综合征表现，存在以下两项及以上临床表现，（1）体温＞38℃或＜36℃；（2）心率＞90次/分钟；（3）呼吸频率＞20次/分钟或二氧化碳分压＜32 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）；（4）白细胞计数＜4×109/L或＞12×109/L，或不成熟（带状）的白细胞≥10%。

2 糖尿病足溃疡感染的创面修复

2.1 西医治疗

患者给予基础治疗，无论何种类型糖尿病足溃疡的治疗都应进行持续的基础治疗，严格控制血糖，积极治疗原发疾病[8]。而控制感染是糖尿病足溃疡感染治疗过程中的必要手段[4]，临床医师应掌握糖尿病足溃疡感染的判定标准[9]，对创面感染的严重程度进行分级，合理应用抗生素药物。广谱抗生素在控制创面感染方面具有良好的疗效，能够有效控制脓毒血症发生，但抗生素药物不能完全替代外科引流、清创等手段；清创是糖尿病足溃疡感染治疗的必要手段，清创可以将感染性溃疡创面逐渐转变成清洁创面[10]。严格把握治疗时机，坚持“一早一晚”原则，及早引流，防止坏死物质积聚，引流不畅而导致脓毒血症发生；晚清创，避免过早清创损伤机体组织导致患肢血运不佳。研究表明，使用抗生素联合外科清创手术能够明显降低糖尿病足患者的截肢率[11]。目前应用于临床的清创方式有机械清创、生物清创等，而正确把握清创时机，彻底清除创面脓腐及坏死组织，能够有效阻止感染进一步加重，从而促进创面愈合[12]。

2.1.1 外科治疗

肢体缺血会增加溃疡创面感染的风险[13-16]，对于部分伴有缺血的糖尿病足溃疡患者，外科治疗中的血运重建是预防创面感染和促进创面愈合的关键[17]；目前外科治疗方式主要有外科旁路手术治疗和介入手术治疗[18]。自体大隐静脉旁路移植术是治疗糖尿病足重度缺血患者的最佳方法，但因手术创伤大及患者自身静脉血管条件的限制而逐渐被介入手术所取代[19]；介入手术治疗的指征为Rutherford分级为3级及以上，Fontaine分期为Ⅱb及以上，其具有创伤小、重复性高等优点，能够有效扩张靶血管，恢复靶血管血流[20]；目前经皮腔内血管成形术及支架植入术广泛应用于临床治疗糖尿病足溃疡缺血病变，但因其对远端流出道要求较高，存在远期通畅率差、支架内再狭窄，以及支架扭转、断裂等潜在风险，而药物涂层球囊的出现既能提高靶血管近远期通畅率，又能规避支架植入不良事件发生。近年来，药物涂层球囊治疗股腘动脉病变的效果得到临床试验证明[21]。谢晓亮和金志宏[22]对糖尿病足溃疡感染患者在常规治疗基础联合药物涂层球囊扩张成形术，术后糖尿病足溃疡感染愈合率及静息痛缓解率均明显升高。

2.1.2 负压封闭引流术

负压封闭引流术（vacuum sealing drainage，VSD）是在溃疡创面血运充足、感染组织彻底清除后，通过持续负压引流及创面冲洗，强力吸出创面脓腐组织、坏死组织、分泌物及渗出液等，减少感染物质的积聚，保持溃疡创面及创周密闭环境[23]，防止感染灶的进一步扩散，从而减轻溃疡创面感染及炎性反应。除此之外，VSD还具有扩张毛细血管作用，诱导血管内皮细胞增殖，从而改善溃疡创面的微循环，最终促进创面愈合[24-25]。Sajid等[26]发现VSD治疗糖尿病足溃疡的创面愈合速度显著优于单纯湿润疗法。但VSD亦存在不足之处，对于存在肌腱、血管及骨骼等组织外露的溃疡创面难以应用，且治疗周期较长，因而增加了患者经济负担，目前临床上多采用VSD联合其他治疗方法同时进行糖尿病足溃疡创面修复。易远历等[27]对64例糖尿病足溃疡感染患者采用VSD联合重组人表皮生长因子治疗，结果显示创面愈合时间明显缩短。袁佳沁等[28]证明清创后VSD联合自拟中药方剂组在治疗糖尿病足溃疡创面的临床疗效方面明显优于清创后单纯应用VSD组，并且能够有效缓解患者疼痛程度。VSD虽然存在不足之处，但能够有效减轻糖尿病足溃疡患者疼痛程度，在促进溃疡创面愈合、减轻患者痛苦方面发挥了重要作用。

2.1.3 新型医用敷料

糖尿病足溃疡感染创面的愈合需要相对湿润、无菌性环境，近年来，为改善传统敷料抗菌性差的缺点，逐渐出现各种新型医用敷料。蔗糖八硫酸钾盐敷料通过降低基质金属蛋白酶活性来稳定生长因子，从而缩短创面愈合时间，Edmonds等[29]选取240例糖尿病足溃疡感染患者使用蔗糖八硫酸钾盐敷料显示，患者创面愈合率升高；壳聚糖敷料在改善组织缺损方面具有良好发展前景，研究显示，生物复合材料壳聚糖与简单壳聚糖衍生物比较，具有更好的临床疗效[30]；生物工程皮肤及高压氧治疗虽然具有一定优势，但因其临床疗效存在争议，不推荐使用[31]。而其他新型医用敷料如生长因子、银离子敷料、自体富血小板血浆等逐渐应用于临床，为促进糖尿病足溃疡感染创面的愈合提供了新的治疗途径。

表皮生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等生长因子逐渐应用于临床创面修复。表皮生长因子通过诱导有丝分裂产生更多的胶原组织，从而快速修复深层创面，加速创面愈合[32]。李哲[32]对糖尿病足溃疡感染患者进行喷洒表皮生长因子治疗4周后，患者肉芽组织成熟度明显升高。血小板源性生长因子具有直接促血管生成作用，适用于急性创面修复[33]。有研究表明，在促进创面修复方面，多种生长因子联合使用较单一生长因子使用具有明显的优势，但生长因子的长期疗效需要更多的临床数据进行支持[34]。据文献显示，生长因子与自体富血小板血浆联合使用将会取得更加显著的临床疗效[35]。

银离子作为天然广谱抗菌制剂，其主要成分为甘油三酯浸塑银聚合涂层，不但能够锁定溃疡创面水分，而且不会出现耐药性[36]，对铜绿假单胞菌、链球菌属及金黄色葡萄球菌等病菌较为敏感，与传统医用敷料相比，具有良好的抗菌作用[37]，但其治疗费用高而影响其临床使用率，目前银离子敷料通常与清创术联合应用。黄锐娜等[38]使用海藻酸银离子敷料治疗老年糖尿病足溃疡感染患者，溃疡感染创面愈合时间、治疗总费用明显低于无菌纱布组；郑雪晶[39]对642例使用银离子敷料的糖尿病足患者进行Meta分析显示，银离子敷料组创面愈合率明显高于其他敷料组，新鲜肉芽出现时间及上皮细胞形成时间明显短于其他敷料组。

自体富血小板血浆通过激活血小板释放多种生长因子，促进细胞增殖分化和血管重塑，从而起到抗菌、抗炎及改善微小循环作用，促进组织修复和再生[40]。黄森等[41]对25例感染性糖尿病足患者清创后，在内科基础治疗上联用自体富血小板血浆凝胶覆盖创面，能够明显延长换药间隔时间，促进创面愈合。梁殿铎[42]对糖尿病足溃疡患者采用自体富血小板血浆治疗，其临床治疗效果更显著，并在一定程度上降低患者治疗费用。文献显示，自体富血小板血浆在糖尿病足溃疡Wagner分级为2～4级患者创面修复方面具有较好的治疗效果[41]，但因其机制复杂且尚不完全明确，需进一步寻找循证医学依据。

3 中药外用制剂

中药外用制剂广泛应用于糖尿病足溃疡感染的创面修复治疗且取得良好的临床疗效，目前应用于糖尿病足溃疡感染创面治疗的外治法有中药溻渍、熏洗及外敷疗法等。

中药塌渍主要是将纱布浸入煎好的中药后行局部外敷，使药物能够充分与溃疡感染面接触，从而增强药物治疗效果。李友山等[43]在常规治疗基础上外用复方黄柏液涂剂溻渍治疗540例糖尿病足患者，总有效率为96.48%，而且该研究显示复方黄柏液溻渍治疗糖尿病足溃疡感染患者的疗效优于康复新液，可有效改善炎性因子水平，促进创面愈合。

中药熏洗疗法是在中医理论指导下，利用药物煎煮后所形成的蒸汽熏蒸机体，从而实现治疗目的一种外治法[44]。陈云仙和陈育群[45]研究运用芪桂生肌通络熏洗方治疗糖尿病足溃疡，有效抑制细菌增殖，从而促进创面愈合；钟文龙等[46]对糖尿病足溃疡感染患者采用中药熏洗疗法，其治愈率明显升高，复发率明显降低。

中药外敷疗法将中药直接作用于溃疡感染创面，起到清热解毒、去腐生肌、活血化瘀及消肿止痛等作用，所用药物有油剂、膏剂、散剂及湿性外敷等。粟东波[47]对糖尿病足溃疡感染患者使用中药外敷疗法，其治愈率为86.67%，表明中药在抗感染及止痛方面具有良好效果；邵鑫等[48]在控制血糖、抗血小板及抗感染治疗基础上加用中药外敷治疗4周后，治疗组总体有效率明显升高，且创面面积明显缩小。中医外用制剂种类多样，但其仍存在不足之处，目前尚未形成统一的治疗标准，缺少循证依据等，仍需要进一步探讨并解决。

糖尿病足溃疡感染病因及发病机制复杂，病程漫长，是糖尿病足并发症治疗过程中的巨大难题，积极治疗原发疾病是糖尿病足溃疡感染治疗的基础，而改善患肢血运是治疗过程中的重要组成部分，但目前尚未形成统一、规范的治疗标准。总之，糖尿病足溃疡感染的治疗应坚持走中西医结合道路，采用积极和综合性的治疗，为疾病的治愈提供新思路。