IGF受体检测在甲状腺相关性眼病中的临床意义*

蒋雅琳，蒋敬庭(.徐州医科大学第二临床医学院，江苏徐州 004；.苏州大学附属第三医院肿瘤生物诊疗中心，江苏省肿瘤免疫治疗工程技术研究中心，苏州大学细胞治疗研究院，江苏常州 3003)

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种细胞介导的自身免疫病，本病临床症状中的眼眶炎症常与甲状腺功能异常和免疫系统失调共存，眶组织、眼外肌纤维和甲状腺是免疫细胞攻击的靶目标。患者眼眶成纤维细胞高表达胰岛素样生长因子1受体 (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R)，目前普遍认为IGF-1R是TAO的另一自身抗原，能与促甲状腺激素受体(thyrotropin receptor, TSHR)形成物理和功能复合物，并可通过抑制IGF-1R的活性，抑制从任一受体引发的信号传导[1]。临床上常采用PCR、免疫组织化学、western blot、流式细胞术和ELISA等方法分析TAO中IGF-1R的表达量[2]。研究表明，替妥木单抗(Teprotumumab)可靶向作用于IGF-1R,用于治疗中度至重度TAO，并证实其在第Ⅱ、Ⅲ期临床试验中安全有效。

1 IGF受体及其功能

IGF-1是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽物质，属于IGF胰岛素家族[1]，是人体内干细胞、肾细胞、脾细胞等多种细胞自分泌和旁分泌的产物。目前已知的IGF受体包括IGF-1R和IGF-2R两种。人类IGF-1R基因编码蛋白质位于15号染色体。胰岛素和IGF受体均由2个球状细胞外α亚基组成，每个亚基均与1个β亚基相连，并通过二硫键相互连接[3]。IGF-1与靶组织细胞表面的IGF-1R特异性结合，配体与受体的α亚单位结合导致β亚单位的构象改变，从而激活受体酪氨酸激酶活性[4]。

IGF-1是由70个氨基酸组成的多肽链，具有内分泌、自分泌及旁分泌等特性。IGF-1信号通路主要参与调节细胞生长、人体发育和能量平衡[5]。IGF-1是一种强有力的有丝分裂原，对各种不同类型的细胞具有促增殖、抗凋亡作用，IGF-1促增殖作用的强弱主要取决于细胞膜上IGF受体的表达程度，IGF-1与受体结合后刺激mRNA转录和细胞增殖。上述反应可以作用于所有类型细胞，IGF-1可靶向作用于组织，促进细胞与细胞之间通讯或促进细胞分裂信号的传导，并参与生长激素(growth hormone, GH)的合成代谢反应，在调节生长发育和免疫功能方面起重要作用。

2 IGF-1检测在TAO诊疗过程中的应用价值

TAO又称为Graves眼病，是最常见的眼眶疾病，也称之为甲状腺相关性免疫眼眶病，是引起成人单侧和双侧眼球突出最常见原因，目前认为其是一种细胞介导的自身免疫病。临床上TAO患者的甲状腺功能多表现为亢进，但也可低下或正常。

IGF-1R在TAO的病理生理过程中起到了促进该病发生和发展的作用[6]。Tramontano等[7]检测了Graves眼病患者组织中的抗IGF-1R抗体，并证实IGF-1R是新的TAO潜在治疗靶点。Teprotumumab作为一种针对IGF-1R的抗体，是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个治疗甲状腺眼病的靶向药物，该药可以阻断纤维细胞中IGF-1R与促甲状腺激素的相互作用。Chen等[8]采用50 μg/mL Teprotumumab处理经过培养后的纤维细胞12 h，应用流式细胞术及定量逆转录聚合链反应(qRT-PCR)检测IGF-1R和TSHR的表达水平，结果发现经Teprotumumab处理后，纤维细胞IGF-1R和TSHR的表达量显著降低，此外，Teprotumumab还抑制了促甲状腺激素对IL-6和IL-8基因及蛋白质的诱导。由此可见，IL-6和IL-8可能在TAO进展过程中促进了炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放[9]，并由纤维细胞中的促甲状腺激素诱导[10]。该研究有助于阐明IGF-1R和TSHR之间的相互作用以及IGF-1R在该病中的治疗原理，对研究TAO的发病机制具有重要的意义。

3 抑制IGF-1R对TAO的作用和临床意义

3.1抑制IGF-1R对TAO的影响 TSHR和IGF-1R形成物理和功能复合物，TSHR启动的信号传导需要 IGF-1R活性参与，在TAO疾病进展过程中几乎所有细胞都存在IGF-1R的过度表达，表明IGF-1R可以用于治疗TAO[11]。在使用类固醇疗法或放射疗法治疗活动性TAO，有助于减少炎症发生，但对疾病包括眼球突出和复视等没有可持续的改善作用[12]。

Weightman等[13]发现，与健康人对照组相比，无论是否表现为TAO，IgG都可以与Graves眼病患者眼眶成纤维细胞表面上的IGF-1特异性结合，表明IGF-1R可能参与TAO的进展。Kumar等[14]研究证实，阻断IGF-1R可抑制由M22或IGF-1诱导的透明质酸合成和Akt磷酸化，表明TSHR和IGF-1R可能与Graves眼病的进展过程密切相关。此外，研究还证实，IGF-1R和TSHR在TAO患者眼眶结缔组织中的表达水平显著高于健康组织，两者形成一种功能和物理复合物，参与该两种受体的下游信号传递，表明IGF-1具有调节免疫的功能，可能是其他自身免疫病治疗的潜在靶点[15]。

3.2抑制IGF-1R治疗TAO的不良反应 针对IGF-1R的受体拮抗剂已被广泛研究，并在多项临床试验中进行评估。阻断IGF-1R可导致生长激素水平代偿性升高，从而诱导胰岛素抵抗和刺激糖异生[16]。在一项针对中度至重度活动性TAO患者的临床试验中，患者出现了高血糖症、腿部肌肉痉挛以及溃疡性结肠炎病史的脱发、腹泻和炎症性肠病的复发，多数患者为轻度至中度，并在治疗期间或治疗结束后很快自行消退[17]。因此，靶向IGF-1R治疗TAO的过程中可能产生潜在的不良反应，但其应对策略仍需进一步的研究。

4 小结及展望

随着检验方法的开发以及基础研究的深入，PCR、免疫组织化学、western blot、流式细胞术和ELISA等检测技术的完善，临床医生逐步通过抑制IGF-1R来治疗TAO，但其具体的作用机制研究仍需进一步进行，TSHR或IGF-1R是否直接参与TAO的发病机制有待明确。未来开发诸如阻断IGF-1R酪氨酸激酶结构域活性的临床解决方案尤为重要，也可利用人工智能手段阐明酪氨酸激酶结构域激活和抑制增殖信号的关键分子相互作用机制。在TAO患者中Teprotumumab治疗取得了相应疗效，也为其他疾病的诊断和治疗提供新策略。