肠道微生物群与免疫炎症在抑郁障碍中的作用

乐丹盛 于恩彦*

抑郁障碍是一种复杂的多因素疾病，发病机制尚不明确，其终身患病率达16.2%，是一项严重的全球公共卫生问题［1］。1990年至2017年中国抑郁障碍患病率增加24.7%，抑郁障碍所致过早死亡率增加16.6%［2］。抑郁障碍平均每5年会面临一次复发的可能，其治疗需经历一个漫长、持续的过程，对人体健康产生持续损害，是全球致残的主要疾病之一。目前临床常用的针对单胺类系统的抗抑郁药物疗效并不理想，总体疗效仅略高于安慰剂效应。在抑郁障碍早期治疗中，<50%患者能达到满意疗效［3］，且随着治疗的进展缓解率逐渐下降，对新的生物标志物指标和临床治疗靶点提出迫切需求。

1 肠道微生物群与先天免疫

人类体内栖息着复杂的微生物群，总数约1014菌落形成单位（CFU），达人体自身细胞数量的>10倍［4］。目前在人体内的微生物群中已发现近1000万个不同的基因，其独特编码基因数量达人类基因组编码基因数量的100倍［5］。肠道微生态系统是人体最庞大且最重要的微生态系统，每1克胃或十二指肠内容物中含有微生物群101~103 CFU，每1克肠内容物中含有微生物群1012 CFU，对情绪调控起重要作用［6］。半通透性的肠道屏障是外来微生物进入人体的主要门户，其每天需持续接触约1012个微生物［7］，其主要结构包括：（1）黏膜屏障分隔内部环境与管腔环境；（2）物理屏障包括从细胞和基质成分以及黏液层；（3）化学屏障包括消化分泌物，抗菌肽等细胞产物；（4）生物屏障主要指肠道微生物群。

目前，抑郁障碍相关研究中“肠漏”假说受到普遍认可。“肠漏”指肠道屏障通透性异常增高，可致肠道内未消化完全的大分子、人体产生的废物和毒素等透过肠道屏障进入血液循环，激活先天免疫。先天免疫是人体抵御病原体的第一道防线，其主要作用分子之一是toll样受体（TLRs）。TLRs可以通过病原相关分子模式识别病原体，介导肠道微生物群易位引起的固有免疫反应。微生物群易位产生的循环脂多糖首先与脂多糖结合蛋白结合形成二聚体，进一步与分化簇14 蛋白（CD14）结合。CD14存在于固有免疫细胞膜中或以可溶形式存在于血浆中，将TLR-4转运到细胞膜的脂筏区域，具有放大信号传递的作用。1991年，有研究者提出巨噬细胞理论［8］，认为巨噬细胞单核细胞因子的过度分泌可能导致抑郁障碍，为抑郁障碍与冠心病，类风湿性关节炎，中风和其他发生巨噬细胞活化引起的疾病的显著相关性提供了理论依据。KéRI S等［9］对50名首发抑郁障碍患者和30名健康对照受试者完成外周血检测，发现与健康对照者相比，抑郁障碍患者外周血细胞因子水平和微生物群16S rDNA的表达显著升高，经认知行为治疗后，其外周血血细胞因子水平均显著降低。HAJEBRAHIMI等［10］在38例抑郁障碍患者外周血中检测到TLR-4信号通路中的部分信号元件含量增高，如髓样分化因子88、信使核糖核酸等。

在中枢神经系统，主要由血脑屏障（BBB）控制循环系统和脑实质间的分子和营养物的运输和交换。促炎细胞因子可以穿过BBB进入中枢神经系统，影响脑内神经递质代谢，神经内分泌功能，进而导致抑郁障碍、焦虑障碍、认知功能障碍和睡眠障碍等疾病。小胶质细胞（microglia，M）是大脑内参与固有免疫反应的巨噬细胞，在感知到感染或损伤信号后，小胶质细胞从稳态监测状态转变为激活状态，M1型小胶质细胞启动信号级联反应，M2型小胶质细胞启动抗炎信号级联反应。肠道微生物群可以通过影响激素分泌、小分子代谢、细胞因子代谢等机制影响BBB的通透性，从而改变中枢神经系统微环境。长期稳定的肠道微生物群可减少M1型小胶质细胞激活标志物分化簇11b蛋白（CD11b）和促炎因子白细胞介素-1β（IL-1β）的表达，增加M2型小胶质细胞标志物和抗炎因子白细胞介素10（IL-10）的表达，阻止慢性炎症的发展从而改善小鼠的抑郁样症状［11］。

2 抑郁障碍与外周血细胞因子

细胞因子是一类由免疫细胞（如淋巴细胞，巨噬细胞等）分泌的信号调节蛋白，参与免疫应答及代谢反应，根据来源，可分为白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（INF）、趋化因子、红细胞生成素和集落刺激因子（CSF）。

外周细胞因子信号可以进入脑内放大中枢性炎症反应，也可以影响情绪相关性神经递质（包括单胺类）的合成，释放和再摄取。MILLER等［12］经荟萃分析得出，外周血白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、TNF-α和C-反应蛋白（CRP）可能是抑郁障碍相关的生物标记物。既往研究发现，外周血高水平IL-1β和CRP可导致抑郁障碍，相反，外周血高水平IL-1Rα和IL-1β有预防作用，抑郁障碍患者认知功能障碍与外周血IL-6水平较高相关［13］，KIM等［14］发现抑郁障碍患者外周血IL-1β、IL-6和IL-8水平高于对照组，但未能通过较高的外周血细胞因子基线水平预测抑郁障碍的发生。此外，多项队列研究显示，经抗抑郁药物治疗后，抑郁障碍患者相比对照组外周血细胞因子基线水平明显下降，且抑郁障碍患者治疗效果不佳与外周血IL-6，TNF-α水平较高有关［15］，而使用细胞因子拮抗剂治疗能够有效缓解抑郁症状［16］。

3 临床应用与展望

益生菌治疗是指使用可促进宿主健康的活性微生物调节肠道微生物群组成结构，包括单株制剂和复合制剂。益生菌治疗可重建抑郁障碍患者的肠道微生物组成结构，诱导HPA水平正常化［17］，逆转行为缺陷，其中，双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌被发现对抑郁障碍具有显著疗效。多项临床试验及荟萃分析显示，服用益生菌8周后，抑郁障碍患者的抑郁症状、摄入量可有显著改善［18-19］。

益生元是促进益生菌的生长繁殖的“养料”，主要是无生物活性的糖类物质，不能直接被宿主消化吸收，其治疗作用仍有一定争议。部分研究者认为益生元可促进有益细菌生长，具有抗抑郁和抗焦虑作用，并且能够改善认知障碍［20］。部分研究显示抑郁障碍经益生元治疗后无明显改善［18-19］。

抗生素治疗是指使用具有抑菌或杀菌作用的抗生素调节肠道微生物群。研究发现，抗生素治疗能够逆转应激诱导的下丘脑促皮质素释放因子（CRF），IL-1β，IL-6的表达增加，可能与抗抑郁药物有协同作用［21］。有研究者提出米诺环素能够降低小胶质细胞密度，并降低外周血促炎细胞因子水平［22］，具有良好的抗抑郁效果，但一项多中心随机对照试验显示米诺环素或塞来昔布对抑郁症状的疗效与安慰剂差异无统计学意义［23］。

综上所述，抑郁障碍中肠道微生物群和免疫炎症反应的相关机制研究已取得一定进展，针对这些机制的治疗方法已部分进入临床，但其远期疗效和应用价值仍有待进一步研究。