基于冠状动脉CT特征的机器学习技术评价冠状动脉粥样硬化斑块风险

王蔚然，王蓉，王更新，单冬凯

(1中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科，北京 100853；2中国人民解放军总医院京西医疗区为公桥门诊部，北京 100089；3中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部，北京 100048)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease，CAD)中的首要临床症状和严重致死原因，检测发现具备高危特征的冠状动脉斑块对于预防冠状动脉粥样硬化所导致的不良结局至关重要。大量临床研究已经证实和确认冠状动脉CT血管造影(coronary computed tomographic angiography，CCTA)作为诊断疑似CAD的一线检查地位[1,2]。CCTA不但可提供冠状动脉循环和管腔狭窄的可靠信息，同时也可系统性评估冠状动脉斑块的组成、形态和易损性。由于CCTA检查无创成像的特点，其在检出“易损”斑块(vulnerable plaque，VP)方面具有一定的优势。此外，随着近年机器学习(machine learning，ML)算法和人工智能(artificial intelligence，AI)的兴起，这些更为先进的计算机技术使得从CCTA中提取感兴趣的复杂高维度特征成为可能[3]。本文旨在简要介绍目前关于CCTA在检测量化VP和冠状动脉相关炎症指标的临床证据，并总结基于AI架构ML算法的影像组学分析技术在综合评估冠状动脉斑块风险方面的最新进展。

1 传统斑块易损特征

1.1 CCTA斑块易损特征

VP被定义为具有大的坏死脂质核心、薄纤维帽及强烈炎症浸润的斑块，目前在血管腔内成像技术中以发现薄壁纤维粥样瘤(thin-cap fibroatheroma，TCFA)作为诊断依据。按照性质，冠状动脉斑块可分为钙化斑块(calcified plaque，CP)、部分钙化斑块(partially calcified plaque，PCP)和非钙化斑块(non-calcified plaque，NCP)。虽然既往已证实，主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)与冠状动脉钙化负荷的增加有关，如冠状动脉钙化积分(coronary calcification score，CCS)，但在普遍的认知中，非钙化斑块才被认为是VP表现。VP的CCTA成像特异性定性标志包括正性重构(positive remodeling，PR)、低密度斑块(low attenuation plaque，LAP)、点状钙化(spotty calcification，SC)以及餐巾环征(napkin ring sign，NRS)等。已有大量研究证实，这些易损定性指标与远期不良心血管事件密切相关。一项为期5年，包括1 577例疑似CAD患者的随访研究显示，定量LAP体积可为预测死亡和ACS的临床终点提供超出传统危险因素和阻塞性CAD诊断的增量预后价值[4]。CCTA和虚拟组织学血管内超声的比较研究发现，SC病变表现出更大的NCP和更高的TCFA检出率[5]。2017年的包含13项研究13 977例稳定性CAD患者的荟萃分析发现，NRS与未来的MACE关联最强(HR=5.06)，其次是LAP(HR=2.95)和PR(HR=2.58)[6]。

1.2 斑块负荷

除VP定性特征外，通过CCTA定量冠状动脉总斑块负荷也可较好地预测患者预后。斑块负荷作为CAD严重程度的反映，与斑块体积和病变节段长度密切相关，可以通过自动化分析软件在CCTA图像上获取。斑块负荷对于心肌灌注所明确的功能学异常具有准确的诊断价值[7]。一项旨在发现CCTA非钙化斑块负荷对MACE风险预测作用的研究发现，无论狭窄程度、临床危险因素或钙化程度如何，中位时间4.7年内MACE的最强预测因子是低密度斑块负荷(HR=4.65)[8]。

1.3 冠状动脉炎症的无创评估

CAD的本质是血管的炎症病变，应用CCTA检测冠状动脉炎症的无创方法，可能为预测斑块易损性和相关心血管风险提供新的思路。PVAT作为围绕在冠状动脉周围的脂肪组织，是心外膜脂肪的一部分，同样是促炎细胞因子的重要来源。在行血运重建的患者中，罪犯病变节段的PVAT体积明显高于非罪犯病变的PVAT体积[(4.90±3.07)和(2.33±2.63)ml][9]。有报道发现PVAT可以作为一种血管炎症的替代标志物，冠状动脉血管内皮损伤、斑块稳定性减弱和血栓形成等导致的冠状动脉炎症，诱导了PVAT结构和功能的改变。Antonopoulos等[10]基于453例接受心脏手术患者的横断面研究发现了新的CT影像学指标——PVAT脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI)。升高的冠周FAI与冠状动脉粥样硬化负荷呈正相关，并且发生急性冠状动脉事件的PVAT，其FAI也会显著增加。CRISP-CT评估了接受CCTA检查的稳定性心绞痛的队列人群，术后随访中位时间72个月，此研究发现右冠近段血管节段FAI>-70.1 HU，与升高的全因死亡风险和心因性死亡独立相关[11]，表明FAI对评估心血管风险具有一定的价值。

2 机器学习技术评估斑块相关风险

2.1 人工智能ML算法

随着CCTA检查应用广度和维度的提升，临床医师对CCTA图像的自动化分析工具需求与日俱增。ML技术是一种开创性的图像后处理方法，可帮助快速提取CCS、斑块易损性、PAVT和血流动力学参数等重要冠状动脉信息。ML算法作为AI的一种应用形式，其应用场景主要包括图像分割、配准标识、辅助分析和诊断系统、图像检索系统以及影像报告系统等部分。不同于其他检测技术需要特定的编程算法，ML独立创建对输入数据集的学习算法模式，并且精准地输出临床决策信息[12]。事实上，采用ML算法对影像指标的深度挖掘，将运用到五折甚至更多频次的随机交叉验证，并且运算反复进行达到数千次以上，以实现变量的精确筛选和模型的优化。例如，Kolossvary等[13]研究发现CCTA能够更好预测有创易损斑块的影像特征，对患者进行五折随机分层和交叉验证，重复运算次数达到1 000次，对目标特征的关联强度进行校正和排序，从而减少了过度拟合的偏差，相当于对目标特征的进一步精炼，提供了对真实情况预期性能的稳健估计。

2.2 基于ML的影像组学

影像组学是指通过对标准成像方法获取的数据的深度挖掘提取，将图像转换为可分析数据，然后引入ML算法以改善诊断和预后的一种影像分析方法。影像组学意味着一批包含大量影像学特征的子集，代表着病变感兴趣目标的纹理和空间分辨率信息。这些特征不同于传统的影像学指标，通常都是无法用肉眼定性或者简单的测量工具所测量的，主要包括了一阶特征、灰度级运行长度矩阵、灰度尺寸区域矩阵、灰度依赖矩阵及灰度共生矩阵等多维度影像学特征集，反映了CT体素的高低、强弱、形状、排列、顺序、纹理及异质性等从低维到高维的信息。对于特定的组织影像，可产生的候选组学特征可达到上千种。这些信息可能与临床结局或者非影像学指标相关，通过应用AI神经网络的原理，将输入端的影像特征子集和输出端的预测终点联系起来，从而最终筛选出与预测终点相关的影像学变量。此外，从影像组学中提取的数据信息，引入统计学模型中，该模型可以通过将影像、临床信息、生物学和遗传信息整合，建立更加精准的临床决策支持系统。影像组学最早在肿瘤学中应用较广泛，用以将肿瘤异质性的标志性影像特征与潜在的基因学特征建立联系[14]，之后基于影像组学的ML算法应用一直是各医学领域在技术方法学方面关注的焦点和热点。在心脏领域，有研究为识别亚急性和慢性的心肌缺血瘢痕，利用核磁共振延迟强化影像数据，采用ML算法建立包含5个组学纹理质地指标的多重逻辑回归模型，此模型对亚急性和慢性的心肌缺血瘢痕具有较好的区分识别能力[受试者工作特征曲线下面积(area under ROC curve，AUC)为0.92][15]。另外，Mannil等[16]采用CCTA影像组学的方法来检测心肌梗死。相较2名CCTA图像的独立阅片人，影像组学指标构建的ML模型能够更好地识别是否存在心肌梗死(灵敏度86%，特异度81%，AUC：0.78)。由此而知，发展和应用影像组学的目标，在于整合影像学、临床和生物学信息，通过多模式算法得到精准模型，提供更加合理的及更高层次的个体化临床风险评估手段。

2.3 ML技术检测高危斑块特征

采用ML技术对冠状动脉斑块的自动测量分析将有助于减少观察者间的差异，缩短检查时间，增加预测效能。Brunner等[17]展示了ML算法与视觉评估在精确分析非增强CT扫描图像中对于钙化的检测能力，其灵敏度、特异度、准确性分别达到86%、94%和85%。此外，影像组学的方法可以帮助解决CCTA视觉检出TCFA的技术局限。应用ML分析模型，与常规CCTA参数相比，在检出TCFA方面具有更高的诊断准确性(AUC：0.92和0.83)[18]。Dey等[19]发现，采用ML技术的自动分析模型测得的斑块体积，与在同样图像上进行的手动测量结果具有明显相关性(NCP：r=0.94；CP：r=0.88)。Kolossvary等[20]验证了ML算法在识别高危斑块特征方面优于视觉评估方法(AUC：0.73和0.65)，同时，与CCTA传统指标相比，如传统的非钙化斑块体积、低密度CT体素和存在两种高危斑块特征等，CCTA影像组学特征[如高CT值体素的分形盒维数(fractal box counting dimension)和高CT值体素表面积]在识别有创和核医学影像上的高危易损斑块方面，具有较好诊断准确性[13]。此外，研究者也从存在NRS的斑块中提取分析了相关组学特征，结果显示近20.6%的组学特征在存在NRS和无NRS的病变之间存在显著差异，而最佳的组学特征(short-run low-gray-level emphasis)与常规的参数(平均斑块衰减CT值)相比，对NRS具有更好的辨别能力(AUC：0.89和0.75)[21]。

导致斑块稳定性降低的因素包括冠状动脉内血流压力和剪切力等，因此采用ML技术确定这些因素对于检测VP也具有重要参考价值。血流动力学异常通常是通过有创血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)来进行检测，最新研发的基于CCTA成像的计算机流体力学FFR定量(FFR-CT)则可以通过无创方式检测冠状动脉功能学异常[22,23]。在此方面，ML技术具备独特的优势，基于ML算法获取的FFR-CT值无需复杂的流体力学计算，其测算得到的 FFR-CT值与计算机流体力学FFR-CT值显著相关(r=0.99)，并且ML技术的FFR-CT可以较好地预测有创 FFR阳性结果，灵敏度、特异度和准确性分别为81.6%、83.9%和83.2%[24]。由于FFR-CT在评估有功能学意义的冠状动脉狭窄方面具有重要临床意义，因此推广应用ML算法获取FFR-CT值可有效提升对冠状动脉病变的评估效率和准确性。

2.4 ML技术预测心血管预后风险

ML技术不但可以分析各种成像方式获取的海量影像数据，也可以构建ML预测模型，从而精确预测心血管风险。利用CONFIRM研究的患者数据，ML算法模型在预测5年全因死亡方面相较传统的Framingham评分和其他CCTA严重程度评分，呈现了更高的准确性。另有研究采用ML算法，纳入了32例心脏死亡的患者，同时匹配32例疑似CAD接受CCTA检查的对照者，对比结果发现，更高的NCP体积、低密度NCP和任意一支血管内的造影剂密度差均与升高的心脏死亡风险相关[25]。有SCOT-HEART的子研究也采用了ML模型，分析检测了PVAT的影像组学特征，通过为101例5年内发生MACE的患者匹配101例对照，研究者分析发现，共纳入1 391个组学特征的ML算法模型相较常规的临床风险预测模型，可以精确辨别发生MACE的高风险人群，这种辨别能力在自身队列验证集和SCOT-HEART队列中均得到了有效验证[26]。

3 总结和前景展望

CCTA技术的飞速发展为疑似CAD的诊断及临床治疗决策带来了强有力的支持。由于CCTA检查在确定病变狭窄、斑块特点、功能学改变及炎症病理等方面呈现了良好的技术特点，其在无创评估CAD风险方面的价值已得到充分肯定。另一方面，ML技术虽然在CCTA成像中的推广应用尚属早期阶段，但是AI技术的发展为更加精准、全面和详尽地评估个体心血管风险带来了新的变化，也为临床治疗决策提供了大量有用的信息。更为重要的是，在目前所处的数字化时代，依靠AI技术可以为建立远程的虚拟医疗方式提供强有力的支持，尤其是对复杂CAD患者的评估、诊断及治疗计划均可以通过远程智能化评估实现。层出不穷的新兴CT技术，如双能CT、光谱CT、超高分辨率CT和CT分子成像技术等，提高了成像的分辨率，降低了辐射剂量和造影剂的使用量，在识别血流动力学异常、斑块组成及斑块易损性方面各具优势。且影像特征与基因表达内在联系的影像基因组学也在不断发展进步，应用ML算法不但可以探寻CCTA影像表现和基因表达的内在联系，也可以通过整合CCTA斑块、脂肪特征谱和基因转录特征谱，得到无创评估冠状动脉风险的精确预测模型。