斑秃的治疗进展

吴雪菁子，谢 君

（武汉大学中南医院皮肤科，湖北 武汉，430000）

斑秃是一自身免疫性疾病，是由T细胞介导的一种非瘢痕性脱发，在皮肤科门诊病人中并不少见，可见于各个年龄段的人。斑秃的发病率有升高的趋势，近几年有一项对85个医院的回顾性研究发现斑秃的发生率在0.57%-3.8%之间[1]。斑秃常无自觉症状，多表现为单个或数个边界清楚的圆形、椭圆形或不规则形脱发区，局部头皮正常、光滑。对很多患者来说，脱发不仅仅是脱发，影响到的除了外在的容貌、美观，更多的还有心理上的，可能会导致焦虑、抑郁，严重时甚至还会产生自杀倾向[2]。斑秃的病因尚不完全清楚，目前认为它是一种与遗传相关的、受环境因素刺激的自身免疫性疾病。针对斑秃的治疗方法也很多，但目前尚无有效的治疗方法。本文就斑秃的治疗进展作综述。

1 系统性用药

斑秃的传统系统性用药包括糖皮质激素、环孢素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，但传统的药物存在有效率低、复发率高、不良反应高的种种问题。其他的系统性用药有生物制剂、他汀类药物、抗组胺药、抗抑郁药、异丙肌苷、甘草酸苷等[3]。

1.1 生物制剂

1.1.1 酪氨酸激酶抑制剂/JAK 激酶抑制剂（Janus kinase iⅠllⅠibitors,JAK inlⅠibitors）

JAK激酶抑制剂主要是对JAK-STAT通路起作用，包括有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种，在造血细胞中表达[4]。JAK-STAT通路在先天免疫和获得性免疫中起着重要作用，缺乏可导致免疫相关疾病和血液疾病的发生，故已被用作多种疾病的治疗如类风湿性关节炎和银屑病性关节炎[5]。JAK蛋白激酶通路是干扰素γ（Ⅰnterferon γ，ⅠFN‐γ）和γc细胞因子受体的下游效应器，JAK-STAT的抑制干扰了斑秃中滤泡细胞和细胞毒性CD8+NKG2D+T细胞之间的正反馈回路[6]。Almutairi等[7]在一项有75名患者的研究中将患者随机分为了两组，第一组38例口服鲁索替尼20mg 每日两次，第二组37例口服托法替尼5mg 每日两次，一共进行了6个月的治疗，发现鲁索替尼组有26例（68.42%）达到了极好-完全缓解水平，托法替尼组有24例（64.86%）达到了极好-完全缓解水平，治疗6个月后结束后两组的毛发再生效果无明显统计学差异，并且两组患者均未出现严重的不良反应。然而JAK激酶抑制剂在停药后似乎也无法避免复发的产生，Gordon[8]首次报道了两位患者在停药后发生了严重的脱发，最终脱发严重度（Severity of Alopecia Tool，SALT）评分都＞90%。

1.1.2 度普利尤单抗

度普利尤单抗是一种白介素4（Ⅰnterleukin 4，IL-4）/IL-13受体α链的全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的生物学作用，已被批准用于治疗特应性皮炎。有报道称特应性皮炎患者发生斑秃的风险也会提高[9]。度普利尤单抗在斑秃治疗中的作用可能与抑制Th2通路激活有关[10]。Magdaleno[11]曾报道过一例49岁严重特应性皮炎的男性患者使用度普利尤单抗首剂量600mg 后每两周300mg治疗3个月后斑秃症状得到了完全缓解。但也有文献报道特应性皮炎患者使用度普利尤单抗后出现了斑秃。Mitchell等人报道过一例29岁严重特应性皮炎患者在接受度普利尤单抗治疗首剂量600mg 后每两周300mg治疗5周后皮疹得到明显改善但出现了斑秃的症状，后来又予以曲安奈德局部注射每4周5mg/ml，斑秃才逐渐得到改善[12]。另外有一位学者Garcia[13]也报道过一例年龄相近的重度特应性皮炎患者在接受度普利尤单抗治疗后的第6周出现斑秃。然而因为样本量太少，无法保证度普利尤单抗治疗与斑秃出现的绝对因果关系，但在有更多样本量、更确切的理论支持前我们也不能忽略它可能会引起斑秃这一点。

1.1.3 阿巴西普

阿巴西普是一种T 细胞共刺激的选择性调节剂，由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和部分免疫球蛋白G1组成，目前已被批准用于类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎的治疗。阿巴西普可以减少T细胞增殖和和炎症因子，如ⅠFN‐γ。一项II期临床试验评估了阿巴西普对15例中到重度斑秃患者的疗效，并观察了注射部位和上呼吸道感染的不良反应，结果还未揭晓[14]。也许在未来，阿巴西普能为斑秃患者带来希望。

1.1.4 乌司奴单抗

乌司奴单抗是一种IL-12/IL-23p40单克隆抗体，目前被认为是银屑病和克罗恩病的有效治疗手段。而学者研究发现了斑秃的发病存在包括IL-12/IL-23p40在内等多种细胞因子激活，这一发现促使学者探索细胞因子靶向治疗方法[15]。Aleisa[16]报道了三例斑秃儿童使用乌司奴单抗，第一例是第0个月、第3个月、第6个月90mg皮下注射一次，第二例和第三例是90mg皮下注射一次，三例均显示有治疗后头发再生。

1.2 他汀类药物

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有好的降脂疗效和降低心血管疾病风险的作用，它也具有强大的抗炎和免疫调节作用。他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而抑制了各种异戊二烯类物质合成，这些异戊二烯类物质可通过细胞内第二信使系统作用于炎症信号通路[17]。他汀类药物可以通过多效抗炎特性、抑制核因子κB（NKκB）、JAK-STAT通路、活性氧生成、和激活Wnt/β‐catenin信号通路来改善斑秃[18]。在一项研究中，29例患者中有73.7%的人头发生长超过20%，并且没有明显的不良反应[19]。但在另一项20例斑秃患者的研究中，有82%的患者没有头发再生，12%的患者在1个月内出现了短暂的头发再生随后全部脱落[20]。

1.3 抗组胺药

抗组胺药可有效缓解组胺引起的皮肤瘙痒、红斑、风团等不适症状，是荨麻疹等皮肤病的一线用药。它除了抗组胺的作用，还有能增强接触免疫疗法的作用。Shigeki等人在一项121例斑秃患者的研究中发现联合使用非索非那定和二苯基环丙烯酮（Diphenylcyclopropenone，DPCP）比单用DPCP生发效果更好，提示非索非那定可以在斑秃的接触免疫疗法中起到一定的作用[21]。

2.局部用药

斑秃的传统局部用药有局部注射或外用糖皮质激素、米诺地尔、地蒽酚、局部免疫疗法，此外，近几年富血小板血浆局部注射、JAK激酶抑制外用制剂、前列腺素类似物也被应用于斑秃。

2.1 富血小板血浆疗法

富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）由于血小板α颗粒脱颗粒会导致很多细胞因子的释放，如血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、上皮性生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子（Transforming growth factors，TGF）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）。这些生长因子可以通过刺激成纤维细胞、新胶原生成、新血管生成和聚集干细胞从而促进伤口愈合[22]。血小板α颗粒的含量可以刺激毛囊隆起区干细胞和真皮乳头间充质干细胞之间的繁殖和信号转导，最后可以刺激新毛囊的发育，并激活头发生长的增殖生长期[23]。Roohaninasab等人[24]报道的一篇Meta分析显示，在PRP治疗斑秃患者中，最高疗效为76%，最低疗效是31.7%，主要的副作用为注射时引起的疼痛，可在治疗完后消失。Trink[25]等人进行过一项双盲、对照试验，将45例斑秃患者随机分配进行PRP注射、曲安奈德注射或安慰剂注射半头治疗，试验结果发现与曲安奈德组和安慰剂组相比，PRP组在12个月时获得完全缓解的患者显著较多，复发的患者也更少。Singh[26]等人的临床试验显示20位患者有19位患者接受PRP治疗后都出现了满意了效果，仅有1例复发且效果不佳。

另一项有90例斑秃患者的对照临床试验中将患者随机分为了三组，分别为PRP注射组、5%米诺地尔外涂组和安慰剂组，PRP组每个月注射一次，5%米诺地尔外涂组和安慰剂组均是每天涂擦两次，并进行了皮肤镜的检测，试验发现PRP组治疗效果要优于5%米诺地尔外涂组，并且与%米诺地尔外涂组相比，PRP组出现更早及更好出现治疗效果，且可以更好地减少头皮短绒毛和黄点征[27]。

2.2 JAK 激酶抑制剂

前文介绍过系统性使用JAK激酶抑制剂，它也有局部制剂。Bokhari进行过一项为期28周的双盲、对照试验，一共有16例患者，每例患者均提供2%托法替尼软膏、1%鲁索替尼软膏、0.05%丙酸氯倍他索软膏和安慰剂软膏各一支，结果发现有11例使用JAK激酶抑制剂软膏的患者局部毛发再生，有10例使用激素类软膏的患者局部毛发再生，JAK激酶抑制剂软膏也许是一种潜在的可替代0.05%丙酸氯倍他索软膏治疗斑秃的药物[28]。

2.3 前列腺素类似物

除了红细胞外，几乎身体的每一个组织和器官都会产生前列腺素，它参与很多生理和病理过程，同时也参与了皮肤炎症过程，并作为免疫反应的潜在物质。EI[29]等人将100例斑秃患者分为了5组，分别予以0.1%拉坦前列腺素、5%米诺地尔、0.1%戊酸氯倍他索、0.1%拉坦前列腺素联合0.1%戊酸氯倍他索、安慰剂，结果显示拉坦前列腺素、米诺地尔、戊酸氯倍他索在治疗斑秃都是有效的，且拉坦前列腺素增加了外用戊酸氯倍他索治疗斑秃的效果。

3 物理治疗

斑秃的物理治疗方法有激光、滚针、冷冻等等。其中激光疗法有点阵激光、308准分子激光、低能量激光等，在临床上运用较多，有着安全性高、有效率高、操作方便等优势。

3.1 点阵激光

点阵激光分为剥脱性点阵激光和非剥脱性点阵激光，前者有10 600 nmCO2点阵激光、2940nmEr：YAG点阵激光等，后者有1540nm、1550nm、1565nm饵玻璃激光等。在小鼠模型中，Er：YAG激光可以导致毛发生长，主要是通过上调β‐catenin和Wnt 10b通路促进了毛发的生长，导致毛发从休止期过渡到生长期[30]。根据既往的研究，点阵激光可以在头皮上形成微损伤区，这些微损伤区会使真皮和皮下组织启动修复过程、诱导细胞因子表达、促进微血管生成、改善微环境，同时也相当于开放了通道，使后续药物更好地吸收[31]。Tanakol等人对25例斑秃患者进行了2940Er：YAG激光3次治疗 每次间隔4-6周，结果发现62.5%的斑秃患者的SALT评分至少有50%的改善，2940nmEr：YAG点阵激光也许是一个治疗斑秃很好的选择[32]。有一项35例斑秃患者的研究，研究者将患者分为两组，研究组予以每周一次连续6次1540nm激光治疗，对照组予以局部米诺地尔溶液治疗，研究组的毛发生长率为30%，对照组为6.45%，研究组的反应率为60%，对照组的是16%，1540nm激光对于斑秃有治疗效果[33]。

3.2 308 准分子激光

308准分子激光是一种由稀有气体和卤化物组成的UVB辐射光治疗模式。308准分子激光可以诱导T细胞凋亡，并通过前列腺素E2、血小板活化因子、IL-4和IL-10等水溶性介质作用于T细胞介导的自身免疫反应[34]。在斑秃的小鼠模型中，Moon[35]等人对308准分子激光的照射后的小鼠毛发进行了组织病理评估，发现经308准分子激光照射后滤泡周围CD4+和CD8+T细胞浸润减少。Anqi Li[36]进行了一项有38例斑秃患者的单盲、自我对照试验，将每例患者的病变区域分为对照组和治疗组两侧，两侧均涂擦米诺地尔溶液，但只有治疗组予以308准分子激光照射，发现治疗组的毛发数量和直径较对照组显著增加，且差异具有统计学意义。

3.3 低能量激光

低能量激光是红外或近红外光，波长630nm-1000nm，它的发现来自使用强脉冲激光作脱毛治疗时发现脱毛部位的周围长出的新的毛发，它在雄激素性脱发中应用很多。Waiz[37]等人入组了16例斑秃患者，予以904nm红外二极管激光治疗，在患者的多个皮损中选取一个不进行激光照射并将其设为对照组，试验结束时34块治疗组皮损总有32块显示毛发再生，对照皮损无毛发长出，治疗过程中无明显不良反应。虽然该试验对照组皮损只有7块，但仍表明脉冲低能量激光可以使毛发再生。Wikramanayake[38]等人用波长655nm的HairMax激光梳对斑秃模型小鼠进行了一项研究，他们将12只小鼠随机分为两组，第一组使用激光梳每天20秒 每周3次，第二组不予以激光照射。6周后发现第一组小鼠均有毛发长出而第二组无毛发再生，同时他们也进行了组织病理分析，发现经过激光照射的小鼠的毛囊数目有所增加。

4 小 结

斑秃的治疗手段虽然很多，但易复发、特效药少，给治疗上带来了困难。近几年热门的生物制剂对于斑秃的治疗效果参差，可能需要更大的样本量及有力的证据来明确生物制剂治疗斑秃的效果，并且生物制剂价格较为昂贵，从患者角度来看也会加重经济负担。根据已有的资料，PRP局部注射在斑秃的治疗中是有效果的。激光治疗斑秃已有相当多的理论和临床经验支持，是微创、有效的治疗手段。不过斑秃作为一个免疫性疾病，病因复杂、复发率高，医生在评估治疗时可以考虑综合疗法来达到满意的治疗效果。