生长激素在生殖领域的应用研究进展

丁忠薇 综述 孟昱时 审校

（昆明医科大学第二附属医院 生殖医学科，云南 昆明 650101）

生长激素是（growth hormone，GH） 是由垂体前叶嗜酸细胞分泌的一种肽类激素，对蛋白质合成、糖及脂质代谢等都有作用。生长激素还可促进卵泡生长，优化卵子质量，增加子宫内膜厚度，提高内膜容受性，提高胚胎质量，促进胚胎的生长与分化，还对生殖激素有调节作用。生长激素已在辅助生殖领域使用30 余年，近年来人们对生长激素的应用范围有了新的认识，现在就生长激素在辅助生殖领域的机制及应用进展现况做一综述。

1 生长激素的分泌与调节

女性生长激素的分泌与睡眠和年龄有关，其振幅和频率在白天变化很大，分泌高峰在睡眠后夜间23 点到凌晨2 点，分泌量占一天总量的50%以上。女性20 岁后生长激素的分泌量开始逐渐减少，青春期生长激素分泌量为青春期前的1.3～2.1倍，30 岁为青春期前的60%，40～60 岁仅为青春期前的35%～50%，70 岁为青春期前的25%～40%[1]。性激素对生长激素也存在调节作用，有研究发现GH 的脉冲幅度与雌二醇（estradiol，E2）呈正相关，与孕酮（progestin，P） 呈负相关，GH的脉冲式分泌通过脉冲幅度与性激素周期性变化成相关性。

2 生长激素对女性生殖内分泌的调控机制

2.1 生长激素对卵巢和卵泡的影响

卵巢是生长激素的靶器官之一，生长激素可直接通过促性腺激素对卵巢起到调节作用，同时也可通过胰岛素样生长因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I） 间接影响卵巢，生长激素可通过自分泌、旁分泌等多个途径对卵巢起调节作用。生长激素可提高循环中IGF-I 的水平，在促性腺激素（gonadotrophin，Gn） 的协同下刺激卵巢芳香化酶的活性和增加颗粒细胞上的黄体生成素（luteinizing hormone，LH） 的受体水平，进而加强Gn 的作用，改善卵巢对Gn 的敏感性[2]。有研究报道称生长激素可以增加卵巢内IGF-I 和IGF-II 的产生，增强颗粒细胞对促性腺激素的反应性，加强依赖卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH） 的颗粒细胞分化，与人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG） 协同调节周期性的卵泡发育和激素合成[3]。并有研究提示，生长激素能增强卵母细胞内的线粒体功能，降低线粒体的氧化损伤而直接改善卵子质量，提高胚胎的整倍体率和质量[4]。总之有大量研究证明生长激素参与卵泡发育，并促进卵泡发育成熟，提高卵子质量及胚胎质量，从而获得良好的助孕结局。

2.2 生长激素对子宫内膜容受性的影响

良好的子宫内膜容受性是影响胚胎着床的重要条件之一。临床上主要通过超声检查评估，包括内膜厚度、蠕动、回声类型及局部血液供应等。雌激素可促使子宫内膜和间质细胞有丝分裂，还可促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 分泌从而促进子宫内膜上皮、腺体、间质和血管增生，进而改进内膜形态和内膜功能[5]。GH 能促使颗粒细胞分泌雌激素，二者协同作用使子宫内膜增厚，改善子宫内膜容受性。此外，生长激素可在子宫内膜细胞中以直接或IGF-I 介导的方式促进细胞增殖和血管形成，并上调子宫内膜容受性相关的分子VEGF、IGF-1和整合素β3 的表达，并且可能涉及JAK/STAT 途径，该途径是介导骨、肝和脂肪组织中GH 代谢调节功能的主要途径[6]。生长激素也可影响着床期子宫内膜白血病抑制因子、整合素αvβ3 及基质金属蛋白酶-9 等多种因子的表达而影响子宫内膜微环境，影响胚胎着床[7]。生长激素还能促进蛋白质的合成，改善内膜代谢影响胚胎着床。综上所述，生长激素可刺激颗粒细胞分泌雌激素增加使子宫内膜厚度增加和改善子宫内膜形态，影响子宫内膜多因子表达，并直接或间接影响子宫内膜容受性从而影响胚胎着床。

3 生长激素在辅助生殖方面的应用

3.1 生长激素在高龄、卵巢储备功能不良及低反应者的应用

高龄妇女卵巢内窦卵泡基数下降，卵巢储备功能不全，常表现为卵巢低反应。卵巢低反应（poor ovarian response，POR） 是指在促排卵过程中卵巢对外源性促性腺激素反应差，主要表现在周期取消率高，获卵数和可用胚胎数少，着床率和妊娠率低[8]。卵母细胞上存在生长激素受体，在治疗低反应患者的过程中可通过上调自身受体和增强线粒体活性，显著增加卵母细胞的功能线粒体。2019年Leyli 等[9]人在单盲临床试验中，POR 患者被随机分配到3 组中：A 组和B 组均为拮抗剂方案加生长激素，A 组生长激素从周期的第8d 开始，持续约5d；B 组生长激素从上一个周期的第3d 开始持续约20d；和C 组拮抗剂方案加安慰剂，安慰剂从周期的第8d 开始，持续约5d。与接受生长激素的2 个实验组相比，C 组的获卵数、MII 卵母细胞、受精卵、移植胚胎数量和临床妊娠率均显著降低。B 组临床妊娠率明显高于其他组。结果表明在优势卵泡的募集中生长激素可能起重要作用，并促进细胞增殖，从而产生高质量的胚胎，因此，使用生长激素可提高POR 患者的卵巢反应性。Yang 等[10]人的一项Meta 分析发现GH 可提高成熟卵母细胞数量，临床妊娠率和活产率，降低POR女性的周期取消率和Gn 剂量，同时对流产率无影响。2019年中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南内提出针对卵巢储备功能低下，低反应者加用生长激素可以改善卵巢反应性和提高活产率[11]。但也有学者发现在低反应人群中添加生长激素对妊娠结局并无显著影响。Yu 等[12]Meta 分析发现扳机日生长激素组在获卵数和E2水平、2PN 卵母细胞数显著高于对照组，而临床妊娠率和胚胎着床率则无差异。总体来说，生长激素可以改善卵子质量，增加获卵数，增加受精率及可移植胚胎数，对于卵巢低反应、卵巢储备功能减退的患者和高龄女性是一种获益。

3.2 生长激素在多囊卵巢综合症患者的应用

多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS 的病因尚未阐明，可能与下丘脑－垂体－卵巢性腺轴功能异常有关，也有研究表明GH 可能对此轴存在调控作用，影响卵泡周期性的生长发育[13]。在最近一项研究[14]中对PCOS患者Gn 同时注射生长激素4IU/d 直至扳机日，血清和卵泡液中E2、GH 和IGF-I 水平均升高，同时卵巢颗粒细胞生长激素受体mRNA（messenger RNA，mRNA） 和IGF-I 受体mRNA 的表达水平均显著增高。此外，PCOS 患者的Gn 总量和天数低于对照组，正常受精率、优胚率、临床妊娠率和活产率均高于对照组。

3.3 生长激素在反复种植失败患者的应用

反复种植失败（repeated implantation failure，RIF） 主要归因于胚胎质量差及子宫内膜发育不良，在反复种植失败的患者中刘凤华等[15]人发现Gn 同时加用生长激素直至扳机日能使子宫内膜厚度增加，提高子宫内膜容受性，促进胚胎种植率提高临床妊娠。这与林惠珊[16]等人在促排卵前加用生长激素每天或隔天注射至扳机日的研究结果一致，此外，RIF 在受精率、卵裂率和优胚率均明显提高，改善胚胎质量而增加了临床妊娠成功率，因此对于反复种植失败的患者，补充生长激素可能通过促进卵子成熟度、改善子宫内膜容受性、增加优质胚胎数等各个方面提高临床妊娠率。

3.4 生长激素在薄型子宫内膜中的应用

子宫内膜厚度是影响妊娠率的重要因素之一，薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度薄于能够获得妊娠厚度的阈值，有研究发现子宫内膜的厚度＜6mm妊娠率几乎为0，当前大多数研究认为内膜厚度≤7mm 称为薄型子宫内膜。在N.Cui 等[6]的一项随机对照实验中，替代周期冻胚移植同期注射GH 5IU/d 应用于薄型子宫内膜患者中，显示补充生长激素能促进子宫内膜增殖和血管增生，提高种植率和妊娠率。

4 小结

生长激素在高龄及卵巢低反应人群中有大量研究证实均可改善卵巢反应性，减少Gn 用量及天数，增加获卵数，提高卵子质量，增加优胚率及改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。生长激素可直接或间接通过IGF-I 对生殖系统起调节及促进作用，目前主要应用于高龄及低反应人群，在RIF及PCOS 患者中也可用来改善妊娠结局，对薄型子宫内膜可提高种植率，但应用不多，仍需更多大样本高质量的研究来证实，并指导生长激素在生殖领域的应用。