闫馨予 综述 范晶华 审校
(昆明医科大学第一附属医院 感染性疾病科,云南 昆明 650032)
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV) 属嗜肝DNA 病毒科,人体感染后6月以上未被清除被称为慢性HBV 感染。慢性HBV 感染在我国乃至全世界都是一个重大的公共卫生问题,据WHO 报道,全球慢性HBV 感染者约有2.57 亿,其中因HBV 感染所致肝硬化死亡人数约为46.1 万人,而在我国因HBV 感染所致肝硬化约占77%[1]。众所周知,肝硬化是HBV 相关性肝癌的主要危险因素,故而肝纤维化的早期诊断对预防HBV 相关性肝纤维化及对疾病的预后有着重要意义。
肝纤维化过程实际为一种代偿性的修复反应,长期的肝损伤则易导致肝硬化。慢性HBV 感染者长期携带病毒造成肝细胞受损,肝细胞受损时,一方面邻近的肝细胞、Kuppffer 细胞、窦内皮细胞等通过旁分泌肿瘤坏死因子等因子激活肝星状细胞,从而促进细胞外基质的增生和分泌,使得肝纤维化形成及肝内结构重建;另一方面,胞外基质增多于基底膜和内膜下沉积,损伤持续反复发生,初期仅形成小的条索,但未互相连接形成间隔即为肝纤维化;继续发展,条索相互连接成间隔,假小叶形成即为肝硬化[2]。有研究表明,持续抑制HBV DNA 可以预防疾病进展,甚至可以使得慢性HBV 和肝硬化患者的肝纤维化逆转[3]。但是,肝硬化逆转的前提是正常的肝细胞能替代纤维化组织,恢复正常的小叶结构。肝硬化的逆转一般发生在早期肝硬化,故而,肝纤维化的诊断越早,对患者的病情的评估及治疗越及时。
目前,肝活检依然是诊断纤维化的“金标准”,但是,肝活检是侵入性的,伴随着疼痛、出血等并发症,因此很多患者不能接受此检查,限制了其临床应用范围。此外,活检标本可能存在抽样误差,且病理医生对镜下结果的判读也会对评判肝纤维化产生影响。基于肝活检的限制性,越来越多的科研人员开始研究非侵入性检查在临床中的应用,以求能够部分替代肝活检对肝纤维化及肝硬化的诊断、分期。本文就HBV 相关性肝纤维化非侵入性检查进行综述。
目前诊断肝纤维化的血清学指标包括天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)与血小板(platelet,PLT) 比值指数(AST to platelet ratio,APRI)(APRI=[AST(U/L) /AST 正常值上限(U/L) /PLT(109/L)]×100)、基于四个因素的纤维化指数(FIB-4)(FIB-4 =[年龄(岁) ×AST(U/L)]/[PLT(109/L) ×√ALT(U/L)])、其中ALT 为丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰胺转肽酶(gamma-glutamyl transferase,GGT) 与血小板的比值(GPR)(GPR=GGT(U/L) /PLT(109/L))、S 指数(S 指数=[1000×GGT(U/L)]/[PLT(109/L)×(Alb(g/L))2])、其中Alb 为白蛋白(albumin,Alb)、血清肝纤四项[透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)、III 型前胶原N端肽(procollagen III peptide,PIIINP)及IV 型胶原(collagen type IV,CIV)]、壳酶蛋白(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1) 及血管生成素样蛋白(Angptl2) 等。Xiao 等对欧洲、亚洲关于APRI 及FIB-4 在由慢性HBV 感染所致的肝纤维化中的检测作用进行了荟萃分析,汇总结果示APRI 用于预测严重的纤维化,晚期纤维化和肝硬化的AUROC值分别为0.74、0.73、0.73,FIB-4 的AUROC 值分别为0.78、0.82、0.84[4]。Desalegn 等通过对撒哈拉沙漠以南地区的慢性HBV 感染者分析发现,APRI、FIB-4 预测肝纤维化及肝硬化的AUROC 分别为0.79、0.86[5],虽然结果是优于欧洲、亚洲的,但是APRI 与FIB-4 在鉴定与HBV 相关的明显肝纤维化和肝硬化方面显示出的价值还是有限的[5-6]。Desalegn 等的研究认为APRI、FIB-4 对东非慢性HBV 感染者的肝纤维化和肝硬化具有良好的诊断性能[5],故在资源缺乏地区,APRI 仍作为诊断肝硬化的首选非侵入性指标[7]。在对西非慢性HBV感染者的一项研究中发现,GPR 是较APRI 及FIB-4 更为精准的实验室指标,可以进行肝纤维化分期,认为在撒哈拉以南非洲地区,GPR 是可以替代肝活检的简单替代方案[8]。最近有一项荟萃分析显示,GPR 的诊断准确性中等,但是其准确性是随着纤维化的进展而增加,因而GPR 在预测HBV 相关性肝硬化更准确[9]。而在我国的一项大型CHB 队列研究中发现GPR 在肝纤维化分期优于APRI 等,认为这些非侵入性指标更适合HBeAg 阳性患者[10]。但也有报道称GPR 与APRI、FIB-4 相比无任何优势[11]。左等通过对258 例慢性乙型肝炎患者的研究发现,S 指数在明显纤维化、严重纤维化及肝硬化的AUROC 分别为0.81,0.78,0.77,且均高于APRI、FIB-4 等,同时指出S 指数模型的诊断效能高于APRI 等[12]。埃及一项类似的研究也表明S 指数在纤维化的阶段的预测性较高,与早期肝纤维化相比,肝硬化的准确性更高[13]。S 指数相对来说诊断准确性高,但对早期的纤维化评估及纤维化的分期不理想。国内研究表明,血清肝纤四项是预测乙肝相关性肝纤维化重要指标[14]。Mushtaq 研究发现,CHI3L1 诊断肝纤维化的平均AUC 为0.97,区分轻度和严重肝纤维化的最高灵敏度为100%,最高特异性为98.7%[15]。2017年我国的一项研究表明,Angptl2 与慢性HBV 感染相关性肝纤维化相关[16],2019年SERAG 等通过对10名志愿者及80 名处在不同纤维化阶段的慢性HBV感染者研究发现,在丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平正常时,随着肝纤维化程度的升高,血清中Angptl2 的浓度也随之增加;其次轻度纤维化患者的Angptl2 的浓度与严重纤维化患者的浓度存在明显差异[17]。
相对于肝活检,影像学检查有着无创、方便、快捷、可多次重复等优点,更易被患者所接受。现有的检查如B 超、CT、MR 对早期肝纤维化诊断的价值不大,随着研究人员对非侵入性检查的研究,肝弹性成像的影像学诊断系统已经成为主流诊断手段,其中瞬时弹性成像(transient elastography,TE) 在临床上更为常用。TE 通过测量肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM),从而判断肝纤维化及肝硬化的分期。2015年,WHO 发布的慢性HBV 感染预防指南指出,在有TE 设备和经济条件允许地区,将TE 作为首选的非侵入性诊断手段[7]。国内学者研究发现LSM 值与肝纤维化程度呈正相关,TE 对预测肝脏纤维化程度有较高准确性,且显著优于常规血清学检查[12]。Li 等关于TE 在HBV 相关性肝纤维化诊断准确性做了一次荟萃分析,结果示TE 总体表现良好,汇总后TE 在诊断轻度肝纤维化、重度肝纤维化、肝硬化敏感性AUROC 为0.806、0.819、0.863;特异性为0.824、0.866、0.875[18]。TE 虽然在诊断肝纤维化有一定的优势,但是也存在着一定的缺点如:TE 需在ALT 正常或升高不超过正常值5 倍的慢性HBV 感染患者中进行纤维化评估[10]。若ALT 过高,测出的LSM 值会偏高,可能会导致早期肝纤维化患者诊断为严重肝纤维化甚至肝硬化[19];患者合并腹水,BMI 过大或肋间隙过窄可能会影响肝脏硬度;肝脏炎症、胆汁淤积、肝脏淤血及进食等可能会引起结果出现误差[20];操作医师的熟练程度会对结果有一定的影响。
综上来看,无论是血清学相关检查还是瞬时弹性成像诊断系统都存在各自优缺点,单一的模型在评估肝纤维化分期都有着一定的误差,为尽可能降低这种误差,现已有利用两个或多个检查的组合模型来提高非侵入性检查的准确性。有研究表明,当Angptl2 与APRI、FIB-4 联合用于评估明显的纤维化时,AUROC 明显增强,Angptl2 和APRI 或FIB-4 组合预测明显的肝纤维化的AUROC 为0.92,显著优于APRI 及FIB-4[17]。左等发现S 指数与FibroTouch 联合有助于肝纤维化的分型[12]。总体评估下来,两个以上的检查组合在评估肝纤维化程度及分期远好于单一指标,这也为非侵入性检查提供了一个新的思路。
肝纤维化的早期诊断对慢性乙型肝炎患者病情评估有着重大的作用,随着母婴阻断及疫苗的使用,虽新发人数逐年递减,但现有慢性HBV 感染者还是较多,故而慢性乙型肝炎仍是我们面临的一项巨大挑战,虽现有的非侵入性指标在评估HBV 相关性肝纤维化及肝硬化有着一定的准确性,但目前还未有明确的指标能够代替肝活检在诊断肝纤维化的位置。随着研究的不断深入,无创检查的逐步完善,能使无创检查在临床更加实用与便利,可更好的评估患者病情,及时调整患者治疗方案,改善患者预后。