心肌底物能量代谢在糖尿病心肌病中的研究进展

葛淑瑜 杨文娟 孙萍萍 李强 应茵

在糖尿病患者中，心血管疾病是导致其死亡的主要原因，其中以冠状动脉疾病、缺血性心肌病为主。糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病诱发的、可导致心力衰竭且不能用高血压、冠状动脉粥样硬化、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释病因的心肌疾病。它以心肌肥厚为特征（包括左心室质量增加、左心室壁增厚等），并伴有收缩和舒张功能减弱，以及心肌纤维化[1]，可导致高病死率和致残率，严重影响患者生活质量。研究表明，氧化应激、炎性反应、细胞凋亡在DCM发生中起一定的作用[2]，但是对其确切的发病机制仍不清楚，且关于DCM或糖尿病相关心力衰竭的最有效防治方法也未达成共识。因此，探讨DCM发生、发展的机制，并寻找有效的治疗药物至关重要。研究表明，心脏能量代谢受损是导致糖尿病患者心功能障碍的主要机制[3]。在正常生理情况下，心肌所需能量来源于其对底物的利用。可供心肌氧化的能源物质主要有游离脂肪酸、乳酸、葡萄糖、酮体、丙酮酸和氨基酸等，其中游离脂肪酸、乳酸、葡萄糖是心肌的主要能量代谢底物。在正常情况下，游离脂肪酸氧化提供心肌能量总耗量的60%～80%，葡萄糖氧化提供10%～20%，其余的主要由乳酸氧化提供[4]。然而，心脏具有相当大的底物代谢灵活性，虽然葡萄糖不是心脏的主要燃料，但心脏可以根据工作负荷的增加、基质供应的变化和（或）循环激素水平的变化，将脂肪酸转变为葡萄糖，心肌葡萄糖代谢产生丙酮酸，丙酮酸在线粒体内代谢产生大部分碳水化合物来源的能量，同时脂肪酸进行β氧化。其余腺苷三磷酸是由少量的酮体和某些氨基酸氧化而产生。在DCM中，主要代谢特征为心肌血糖代谢受到抑制、脂肪酸代谢增加，糖与脂肪酸有效性和利用率改变而损伤心肌代谢[5-6]。因此，本文从脂肪酸代谢、心肌葡萄糖摄入、酮体代谢等方面，对心肌底物能量代谢在DCM中的研究进展作一综述。

1 脂肪酸代谢

脂肪酸代谢紊乱对糖尿病患者的心脏危害极大，常引发心脏功能障碍。脂肪酸过量摄取和脂肪毒性可导致心肌细胞脂肪变性、肥大，以及甘油三酯沉积。此外，脂肪酸氧化增加可导致氧气消耗速率增加，引起活性氧与活性氮生成过多、内质网氧化应激和线粒体解偶联[7]。研究表明，脂肪酸摄取的增加可能与脂肪组织CD36有关。CD36是一种主要的膜定位蛋白和转运蛋白，它和脂肪酸结合蛋白的增加可以促进脂肪酸摄取，进而激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），最终促进心脏脂肪酸代谢。此外，还可以增加脂肪酸β-氧化相关基因的表达，抑制葡萄糖的利用[8-9]。

当发生胰岛素抵抗及糖尿病代谢受损时，PPAR-α的表达明显增加，提示PPAR-α具有增强糖尿病患者心脏中脂肪酸运输和氧化的潜在作用[10-11]。事实上，糖尿病患者脂肪酸浓度的增加可以激活PPAR-α，进而调节脂肪酸摄取相关基因（如CD36）的表达、线粒体的转运及氧化[12]。

2 心肌葡萄糖摄入

葡萄糖摄入减少可通过改变蛋白质、DNA和基因表达进而导致心血管疾病的发生。糖尿病患者心脏葡萄糖利用受损是由葡萄糖摄取减少、糖酵解活性降低和丙酮酸氧化降低介导的[13]。研究表明，DCM患者心脏葡萄糖摄取的减少是由于葡萄糖转运体（GLUT）4和GLUT1信号通路受损[14]。GLUT4是心脏收缩时摄取心肌葡萄糖的主要跨膜蛋白。动物实验表明，DCM模型心脏中GLUT4表达和易位以及葡萄糖摄取减少[15]。在另一项研究中，研究者利用一种可诱导的心脏特异性、Myc基因标记的GLUT4过表达糖尿病小鼠，使其心肌葡萄糖摄取正常化[16]。

3 酮体代谢

酮体β-羟基丁酸和乙酰乙酸主要在肝脏中产生，当碳水化合物供应有限时，酮体被心脏、肌肉、肾脏和大脑用于能量代谢。当患者出现心力衰竭时，酮体是心脏首选的能量底物，其使用率增加。据推测，在心力衰竭的情况下，能量匮乏的心肌调整其底物代谢，从主要的脂肪酸氧化到酮体，以维持足够的能量供应[17]。有研究表明，心力衰竭患者血清酮浓度增加，酮体氧化相关基因表达升高，心肌酮体水平降低，提示心力衰竭患者心肌中酮体利用率升高[18]。亦有研究表明，心力衰竭与酮体代谢的组织特异性改变有关。在心力衰竭晚期，骨骼肌酮体利用受损，而心肌酮体利用保留[19]。上述研究提示，增加酮体的利用是一种潜在的改善能量代谢的治疗方法，可能改善DCM患者的心脏功能。

研究表明，DCM模型心脏中糖酵解和丙酮酸氧化过程均受到影响，心脏吸收酮体后，其与葡萄糖或游离脂肪酸竞争作为心脏能量底物，并抑制游离脂肪酸的摄取[20]。与葡萄糖或游离脂肪酸相比，酮体每消耗一分子氧气产生腺苷三磷酸的效率更高，从而提高心脏代谢效率[20]。

4 小结

DCM的发生、发展是一个复杂的过程，心肌底物代谢在DCM发生中起重要作用，包括脂肪酸代谢、心肌葡萄糖摄入、酮体代谢等。研究表明，强化血糖控制并不能对糖尿病患者的心血管疾病并发症起到预防效果。一些降糖药物虽有降糖作用，但没有降低心力衰竭事件发生风险的作用[21]。目前，对DCM尚无有效的预防或治疗措施，而降糖药物的心脏保护作用被引起重视。钠-葡萄糖共转运体2型（sodium-glucose transporter-2，SGLT-2）抑制剂是一种新型的降糖药，它在降低DCM患者血糖的同时，还能改善其心肌底物代谢、线粒体功能等。越来越多的研究表明，SGLT-2抑制剂具有心脏保护作用，有助于预防和治疗DCM[22-23]。随着SGLT-2抑制剂在DCM中应用研究的不断深入，DCM的预防与治疗有望出现新的突破。