冠状动脉生理功能评估方法及进展

沈建 蒋峻

冠脉造影被认为是评估冠状动脉狭窄程度的“金标准”[1]。然而，随着对冠心病认识的不断深入，研究发现冠脉造影提供的影像学指标并不能真实反映心脏是否处于缺血状态，基于此采取的血运重建措施存在一定风险，尤其是对于非梗死相关血管或稳定型心绞痛相关血管[2-3]。尽管运动平板试验、心肌核素显像、负荷超声心动图等检查可以提供心肌缺血证据，然而存在较高的假阳性及假阴性情况。因而，基于功能学的冠状动脉生理功能评价逐渐受到重视，而众多证据显示，对于存在冠状动脉狭窄的患者，冠状动脉功能评估指导的血运重建可显著增加患者的获益[4-6]。

冠状动脉生理功能评估从需要药物协助检测到无需药物给予、从有创评估到无创评估转变，旨在提供更精准便捷的冠状动脉生理功能指标。例如血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）评估需要术中应用腺苷等药物，而某些患者对腺苷不耐受导致FFR无法开展，而瞬时无波形比率（instantaneous fractal ratio，iFR）无需腺苷等药物作用、冠脉造影衍生的血流储备分数（coronary angiography derived FFR，QFR）仅需要不同角度冠脉造影数据即可得到心脏是否处于缺血的指标。此外，FFR、QFR等属于有创检测手段，需要进入导管室进行评估，在临床应用中受到一定限制，而冠状动脉计算机断层摄影血流储备分数（computed tomography derived FFR，CT-FFR）、冠状动脉计算机断层摄影灌注显像（coronary computed tomography perfusion imaging，CTP）等则仅需进行CT冠脉造影，更具便捷性和推广性。本文就上述冠状动脉生理功能评估方法进展作一述评。

1 有创冠状动脉功能评估方法

1.1 FFR FFR是指在冠状动脉存在狭窄病变的情况下，该血管所供心肌区域所获得的最大血流与该区域无狭窄病变下理论上可获得的最大血流之比。在冠状动脉阻力血管最大程度扩张后，狭窄远端灌注压的改变反映心肌血流情况，因而目前临床上通常使用心肌组织处于最大充血状态情况下狭窄远端冠状动脉内平均压力（distal pressure，Pd）与冠状动脉开口或主动脉平均压力（aortic pressure，Pa）的比值（Pd/Pa）表示。已有众多临床研究证实FFR指导的冠状动脉临床决策价值[4-7]。随访时间长达15年的DEFER研究首次证实，对于FFR＞0.75的稳定型心绞痛患者，相较于即刻经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），延迟PCI可降低非致死性心肌梗死发生率（2.2%比10.0%，P＜0.05），但两组间全因死亡率差异无统计学意义，这可能与研究纳入的人群处于低风险、研究时期处于裸支架时代、抗血小板及二级预防治疗观念不同等有关[4]。然而DEFER研究提示，对于孤立性狭窄患者，冠状动脉的血流动力学改变较小时，药物治疗安全[4]。此后，FAME研究比较了FFR指导与冠脉造影指导的PCI预后，以0.8为FFR界值，共纳入1 005例患者，2年随访结果显示FFR指导治疗组的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）较冠脉造影指导组低（17.9%比22.4%，P＞0.05）[5]，5年随访后两者之间MACE事件差异缩小（28%比31%），但FFR指导的治疗策略安全，且支架植入数量及所消耗的资源较冠脉造影指导少[6]。本中心的一项回顾性研究分析结果也显示，相较于冠脉造影指导的血运重建，FFR指导的冠状动脉血运重建策略减少了支架植入数量，降低了MACE事件的发生率（4.9%比12.0%，P＜0.05）[7]。FAME2研究中，稳定型心绞痛患者经血管造影检查适合接受PCI的患者共1 220例，其中888例至少有1处FFR≤0.80的狭窄病变患者中PCI联合最佳药物治疗447例，给予单纯最佳药物治疗441例；经血管造影证实具有明显狭窄病变但狭窄病变FFR＞0.80接受单纯最佳药物治疗的患者332例。5年随访结果显示，对于FFR≤0.80的患者，PCI联合最佳药物治疗组主要终点事件发生率显著低于最佳药物治疗组（13.9%比27.0%，P＜0.05），其中以紧急血运重建降低最为明显（6.3%比21.1%，P＜0.05）[8]，而对于FFR＞0.80的患者，最佳药物治疗安全有效。此外，FFR对于指导分支病变、弥漫性病变等的血运重建均有重要指导意义[9-10]。

基于以上研究，目前美国心脏协会、欧洲心脏病学指南分别将FFR作为Ⅱa和Ⅰa类推荐等级指导临界病变，即狭窄程度50%～70%的需血运重建治疗[11-12]。然而，FFR也存在一定的局限性，比如测量期间需要使用腺苷等药物，其可能导致患者胸闷不适，甚至引起某些患者严重的过敏反应。此外，目前国内FFR检查费用偏高，也是限制其应用的另一个因素。

1.2 iFR iFR是指在心脏舒张期的无波形间期狭窄远端平均压力与同时间平均动脉压的比值，是由FFR衍生得到的一种技术，适用于无法耐受腺苷等血管扩张药物的患者。ADVISE研究首次证实iFR与FFR具有较好的相关性（r=0.90，P＜0.05），当以0.83作为截断值时，iFR诊断心脏缺血性病变患者的敏感度和特异度分别达到85%和91%，阳性预测值达到91%[13]。也有研究显示，iFR与FFR的相关系数为0.77，当以0.9为截断值时，iFR诊断心脏缺血的阳性预测值达82%[14]。与此相反，VERIFY研究显示，对于FFR介于0.6～0.9的血管病变，iFR诊断准确率仅为51%，且iFR测量值受血管扩张剂影响[15]。联合应用iFR和FFR评估可减少血管扩张药物的使用，其指导血运重建策略与单用FFR指导血运重建一致性达95%[16]。尽管不同研究对iFR与FFR的一致性评价存在一定差异，但DEFINE-FLAIR研究证实，iFR指导的血运重建与FFR指导的血运重建1年MACE比较，差异无统计学意义[17]。该研究以稳定型心绞痛或者急性冠脉综合征患者为研究对象，其中iFR指导血运重建共计纳入1 012例，FFR指导血运重建共纳入1 007例，1年随访期间MACE发生率差异无统计学意义（6.7%比6.1%），且iFR指导的血运重建策略花费更低（7 442.23美元比8 243.89美元，P＜0.05），目前DEFINE-FLAIR仍在随访中。而另一项基于瑞典冠脉造影的注册研究iFR-Swedeheart显示，1年随访，iFR指导的血运重建主要终点事件发生率6.7%，而FFR指导组为6.1%，两者比较，差异无统计学意义[18]。

综上所述，iFR不需要腺苷等药物的使用，同时操作也相对方便，但是对于iFR的临床推广应用，还需要更多临床研究支持及更统一的操作流程。

1.3 静息全周期比值（resting full-cycle ratio，RFR）RFR是指静息状态下全心动周期中狭窄远端Pd与冠状动脉开口或主动脉Pa比值的最小值。VALIDATE-RFR研究基于真实世界的回顾性分析显示，以0.89为RFR界值时，与FFR相比，其诊断心脏缺血的准确率可达到81.3%[19]。Joo等[20]的研究显示，RFR与iFR显著相关（r=0.979，P＜0.05），两者的2年血管相关复合终点相似。目前，有关RFR指导的血运重建还需要进一步临床研究。

1.4 QFR QFR是我国自主研发的，基于冠脉造影的无导丝FFR快速分析系统，通过采集角度相差＞25°的造影图像，应用数帧法测量血流速度计算得到。FAVOR Pilot研究是首个评估QFR诊断精度的国际多中心研究，比较了3种QFR的分析模式，即固定激发血流，造影剂激发血流和腺苷激发血流与FFR之间的相关性[21]。该研究显示，对于中等度狭窄性病变，以FFR≤0.80为阈值，三者的诊断准确度分别为80%、86%和87%。FAVORⅡ-CHINA研究结果显示，QFR在患者层面在线分析心脏缺血准确度达92.4%，血管层面心脏缺血准确度达92.7%，阳性预测值及阴性预测值分别达到85.5%和97.1%[22]。而同期的FAVORⅡ-E/J研究结果表明，QFR诊断心脏缺血的灵敏度和特异度达到了86.5%和86.9%[23]，此外，导管室内实时计算QFR所用的时间也明显少于FFR测定所需时间（5 min比7 min，P＜0.05）。目前众多的研究已经明确，QFR和FFR具有良好的拟合度，而对于QFR指导的血运重建策略预后，已有多项临床研究正在进行中。例如，FAVORⅢ-China旨在比较QFR指导下与冠脉造影指导下的血运重建策略的预后。FAVORⅢ-E/J研究旨在比较QFR指导和FFR指导的血运重建预后，而FAVORⅣ-QVAS研究则评估心脏瓣膜病合并冠状动脉狭窄患者外科手术中QFR指导下进行冠状动脉搭桥术的可行性。本中心在QFR领域也开展了相关研究，研究QFR指导与血管内超声指导的血运重建策略，比较两者术后1年的全因死亡、心肌梗死或缺血所致血运重建组成的MACE，目前正在入组中。

1.5 光学相干断层成像/血管内超声衍生的FFR（optical coherence tomography derived FFR,OFR/intravascular ultrasound derived FFR，UFR）OFR是基于光学相干断层成像进行FFR计算的数据，最早于2018年完成首个患者数据分析[24]。首个多中心研究回顾性分析了135例患者中的143根血管，以FFR作为参考标准，OFR诊断心脏缺血的准确率达到90%，且OFR分析时间仅需（55±23）s[25]。另一项回顾性研究也显示，OFR诊断心脏缺血灵敏度和特异度分别达到86%和93%，准确度达90%。同时，与采用光学相干断层成像所得最小管腔面积相比，OFR的曲线下面积高达0.95，而光学相干断层成像最小管腔面积的曲线下面积仅为0.81，OFR显著提高诊断精度（P＜0.05）[26]。前瞻性研究发现，OFR与FFR表现出较高的一致性（r=0.8），OFR预测FFR≤0.80的曲线下面积达到0.95[27]。

UFR是基于血管内超声数据进行FFR计算所得，该技术在2020年中国介入心脏病大会上进行首次直播演示，指导完成了左主干-前降支的病变的治疗。Wei等[28]回顾分析了94例UFR和167例FFR患者资料，显示UFR与FFR密切相关（r=0.87，P＜0.05），UFR识别FFR≤0.80的诊断准确度达92%，且UFR分析时间中位数为102（四分位间距为87～122）s。关于UFR的前瞻性研究仍需进一步开展。

1.6 冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）和微循环阻力指数（microcirculation resistance index，IMR）CFR是冠状动脉达到最大充血状态时的血流量与基线血流量的比值。对于不合并阻塞性心外膜冠状动脉疾病的患者，CFR可较好地反映心脏微循环的功能，CFR＜2是心血管不良事件的独立预测因子[29]。由于CFR值与性别、年龄相关，也容易受心率、血压、心室壁张力、基础状态血流等因素影响，尚缺乏固定参考值，导致临床上使用相对受限。目前有多种方法测量CFR，包括经胸壁心脏超声、心脏磁共振、正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描、温度稀释法等[30-34]，目前对于CFR的主要应用以判断患者预后为主。IMR是特异性反映冠脉为循环阻力的指标，＜25 mmHg·s为正常，25～30 mmHg·s为灰色区域，＞30 mmHg·s为异常，且不受心外膜冠状动脉狭窄病变的影响，是急性心肌梗死后心功能恢复情况的独立预测因子[35]。

2 无创冠状动脉功能评估方法

2.1 CT-FFR CT-FFR是基于冠脉CT造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）数据，结合流体力学基本控制方程（Navier-Stokes方程）计算所得出。目前已有多项临床试验研究CT-FFR诊断心脏缺血的准确度及临床决策意义。DISCOVER-FLOW研究是首个评估CT-FFR诊断价值的多中心临床试验，相较于CCTA，CT-FFR诊断心肌缺血的特异度提高了1倍以上（82.2%比39.6%，P＜0.05），而且与侵入性FFR相关性良好（r=0.678）[36]。PACIFIC研究进一步证实，CT-FFR的灵敏度优于CCTA、单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET），准确度高于CCTA和SPECT，特异度高于SPECT[37]。PLATFORM研究将症状稳定的疑似冠心病患者分为CCTA/CT-FFR组或常规诊疗策略，发现经CT-FFR检查后，后续冠脉造影的阴性率显著降低[38]。荟萃分析发现，CT-FFR对心肌缺血的诊断准确度可达到82%。未来，基于AI的CT-FFR诊断可进一步提到诊断的准确度[39]。

2.2 CTP透过心脏的X线与碘造影剂在心脏微血管内含量成比例变化，造影剂含量越多则CT值越大。因而，CT密度值变化可反映局部心脏的血供情况，由此得到CTP图像。众多研究显示，CCTA联合CTP可显著提高冠状动脉狭窄诊断的准确度，两种影像学技术的联合不仅可提供管腔狭窄等解剖信息，同时提供了心肌灌注信息。CORE320研究显示，静态CTP对左主干病变、3支动脉血管病变诊断灵敏度均达92%[40]。PERFECTION研究评价了中高危患者中，以冠脉造影联合FFR为标准时，CTP联合CCTA在血管和患者水平的诊断准确度达到93%和91%[41]。此外，对于既往植入支架的患者，CTP可避免金属支架伪影造成的CCTA显示不清，提高诊断准确度[42]。同时，Mathias等[43]开展的一项随机对照研究显示，对于近期存在急性胸痛的患者，CTP/CCTA可显著减少有创检查和血运重建必要，随访1.5年期间，不良事件未显著增加。CTP作为无创性的心肌缺血评估工具，有待进一步的预后评价研究，包括CTP指导的介入策略选择等。

3 小结

冠状动脉功能评估是了解心肌是否存在缺血非常重要的检测手段。越来越多的证据支持冠状动脉功能指导的血运重建策略可显著提高患者预后。同时，检测手段从有创到无创的跨越提供了更便捷的冠状动脉检查方式。目前基于无创冠状动脉功能评估检查指导的血运重建策略还有待进一步明确。未来，基于人工智能、大数据等平台的冠状动脉功能评估手段将进一步优化血运重建方案，切实提高冠心病患者的生存预后。