心脏体外循环手术肝素抵抗研究进展

文/刘海渊，高晴云，李艳丽，张成鑫，葛圣林

HR是心脏外科体外循环术中常见的不良事件，由于心脏手术的特殊性，多数接受患者需要在体外循环辅助下才能够予以手术治疗。由于体外循环对于机体抗凝血功能的特殊影响，在体外循环开始前需要全身常规肝素化处理避免术中血栓形成，监测肝素化效果的指标为ACT时间，当其水平达到480s时，证明肝素化效果理想方可启动体外循环程序继续手术程序。然而，部分患者由于多种因素相互作用，进而导致其虽经过严格标准的肝素化处理，但ACT无法达到满意水平，即HR现象，从而影响手术的顺利进行甚至无法继续进行手术。目前对于HR的研究方向主要集中于凝血因子和血液成分，未避免HR现象，除肝素外，临床已有部分替代药物取得一定成果。本文就HR的机制和应对措施作一综述，旨在为拮抗HR提供临床参考。

1 HR的主要机制

体外循环相关性肝素抵抗现象出现时，则需要在标准肝素剂量的基础上追加肝素使得ACT数值进一步升高，体外循环手术中肝素抵抗病例的数量超过20%[1-3]。作为丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中重要的糖蛋白成员，抗凝血酶-III(AT-Ⅲ)存在于血浆中发挥积极的抗凝作用。肝素的抗凝作用主要机制在于其与抗凝血酶AT-III的结合形成AT-III-肝素复合物灭活凝血因子Xa、IXa和XIIa，继而导致正常的凝血生理过程被阻断，最终达到抗凝效果。在冠脉搭桥手术的临床研究中发现，HR的发生率与AT-III活性降低之间存在相关性[4]。在心房粘液瘤的患者中，HR现象更为多见，主要原因在于，粘液瘤细胞所分泌物质中存在与肝素结构类似但无肝素作用的成分，其对于肝素和AT-III之间的结合构成竞争效应，进而导致凝血酶灭活不足所致。在冠脉搭桥术前使用肝素后，AT-III水平显著低于对照组[5]。因此，术前肝素干预降低AT-III活性，对于HR具有促进作用[6-7]。此外，肝素对于血小板的激活可能存在促进效应，在体外循环术中患者进行肝素化处理后，由于血小板的异常激活，血小板所释放的血小板第4因子(PF4)是肝素的有效拮抗剂，而效应多见于用药后2周内[8-9]。当PLT水平超过300x109/L时，HR发生率显著增加，因此，当血小板水平偏高，需要实时监测术中抗凝指标[10]。在其他相关研究中，VIII因子、血红蛋白以及血清蛋白等也与其存在相关性[10-12]。

2 HR的应对措施

当HR出现时，可适当加输新鲜血浆和定时追加肝素，但是，新鲜血浆存在过敏风险。选择更为安全的替代方案是关键要点。在术前对于肝素用药的严格控制，术中制定合理的替代方案以及术后严密的凝血监测是预防和处理肝素抵抗的重要保障。HR高危患者需要额外观察纤维蛋白水平，基因重组AT-III可以作为新鲜血浆的替代疗法避免潜在的过敏风险[13]。还有研究指出，脓毒症的患者的凝血因子消耗显著，AT-III活性下降，需要采取抗凝治疗和替代治疗[14]。感染性心内膜炎促使凝血程序活化启动，进而导致AT-III水平和活性均降低并进而诱发肝素耐药。在感染性心内膜炎患者的体外循环手术中将肝素首剂量加大调整至350U/kg并在术中持续监测ACT，其并未发现出血和血栓表现，因此，对于感染性心内膜炎患者有必要在体外循环手术时予以调整肝素首剂量给药避免出现肝素抵抗[15]。

3 总结

肝素抵抗是目前心脏体外循环术中较为常见的不良事件，直接影响到手术的顺利进行和患者生命安全。AT-III活性异常变化是导致出现肝素抵抗的独立风险因素，当其活性降低时，肝素抵抗的发生率显著升高。对于预期可能出现肝素抵抗的患者于术前进行AT-III水平检测具有重要的临床意义。此外，血小板计数水平、心房粘液瘤、生化蛋白等因素也与肝素抵抗之间存在相关性。临床实践中，针对肝素抵抗现象的应对措施首先可以考虑追加肝素，若效果不明显，则可加输新鲜血浆。不过，需要指出的是，由于是异源性血液成分，因此新鲜血浆的输入存在过敏反应的风险，因此，过敏体质的患者应当慎用甚至禁用，必要时提前预备过敏性休克的抢救措置。当前抗凝药物的研究中，更为安全的药物成为肝素理想的替代方案，可以作为二线药物应用于肝素抵抗患者，包括低分子肝素、阿加曲班以及比伐卢定等[16-18]。感染性因素在肝素抵抗的发生机制中亦很重要，尤其是感染性心内膜炎患者术前需要充分评估抗凝功能，积极控制感染病灶，肝素化操作时需要在常规剂量标准的基础上酌情予以调整，避免肝素抵抗的发生[19-21]。