阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中

许轶明， 沈宏华， 张 音， 任 蕾

（上海市第四康复医院呼吸康复科，上海200042）

睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing,SDB）与卒中之间的联系最早在19世纪提出，但直到1980才开始得到广泛关注。目前，卒中仍然是重要的死亡原因。同时，卒中也与其他慢性疾病的发病率息息相关。在过去的20年中，对于阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea,OSA）与卒中的研究已经成为热点。2005年，Yaggi等[1]的研究证明，睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h的患者卒中或死亡的发生率明显增加。2010年另一项关于卒中与SDB的荟萃分析发现，SDB在卒中患者中患病率更高，相当于普通人群的5倍。其中AHI＞5次/h的患者发病率上升了72%，AHI＞20次/h的患者发病率上升了38%。而中枢性睡眠呼吸暂停的患者仅为7%[2]。由此不难发现，OSA在缺血性卒中患者中普遍存在，其发病率明显高于一般人群。同时，OSA也是缺血性卒中的独立危险因素之一[3-4]。Arzt等[5]在2005年的研究中发现卒中的患病率与OSA密切相关。特别是OSA的严重程度在卒中的发展中起重要作用。随着OSA严重程度增加，卒中的发生率也逐渐升高。然而，目前OSA在一般人群中的诊断仍然不足，许多潜在患者未进行及时干预可能导致大部分患者卒中。另一方面，鉴于OSA在卒中患者中的高患病率，所有卒中患者均应接受多导睡眠图（polysomnography，PSG）检查来进行OSA的筛查[6]。约1/3卒中患者由于早期卒中后的并发症未得到及时、有效控制而导致卒中再次发生。合并OSA的卒中患者，如果不接受治疗将会导致卒中复发。因此，如何对OSA进行有效管理将成为卒中患者预防复发的关键[7]。

OSA的定义

OSA是睡眠呼吸紊乱最常见的类型[8]，由于上呼吸道变窄或完全塌陷造成，呼吸暂停过程中呼吸动力仍然存在。临床上多通过AHI来诊断和评价OSA的严重程度，其计算方法为呼吸暂停（无气流）和低通气（气流减少）的发作次数相加后除以睡眠时间。OSA的诊断标准[9]：AHI≥5次/h，且具有与OSA相关的临床症状；或者AHI≥15次/h，与症状无关。OSA的严重程度分级为，轻度：5次/h≤AHI＜15次/h；中度：15次/h≤AHI＜30次/h；重度：AHI≥30次/h[9]。

OSA对卒中患者的影响

OSA的特点是尽管患者用力呼吸，但由于上气道结构塌陷而导致睡眠过程中出现通气不足或气道完全阻塞（呼吸暂停）。OSA在普通人群中很常见，并且与卒中和心血管风险增加的关系已得到广泛研究。多项荟萃分析显示，未经治疗的OSA患者，尤其是年轻的男性患者，卒中的风险增加了2倍[10-11]。

Mohsenin等[12]针对OSA合并卒中患者进行了一项研究。该研究主要比较了卒中患者的脑干受累情况。根据PSG的结果显示，与对照组相比，患有OSA的卒中患者睡眠障碍更多。同时，OSA的严重程度与患者卒中初始症状的严重程度和卒中发生后的临床结局具有双向关系[13-14]。无论脑部和病变的神经系统受损如何，OSA在卒中患者中更为常见，且OSA的严重程度在卒中发病率中起重要作用。一项对老年人（70～100岁）进行的前瞻性队列研究显示，与没有OSA的患者相比，患有严重OSA（AHI≥30次/h）的患者卒中发生率更高[15]。卒中的OSA患者预后较差，住院时间更长，康复时间也更长[16]。OSA，尤其是中度到重度，会影响卒中患者的恢复。对卒中患者的一项研究发现[17]，在出院时、出院后3个月和出院后1年，相较于其他卒中患者，氧减指数（oxygen desaturation index,ODI）每小时超过10次的患者功能恢复情况更差。这项研究还指出，氧饱和度低于90%所花费的时间与1年死亡率相关。另一项研究发现，即使在控制了多个混杂因素后，PSG监测AHI＞10次/h的患者平均康复周期＞13 d，出院时的功能和认知状况也较差[18]。随后更多的研究也得到了类似的结果[19]。OSA也与抑郁症有关[20-21]。抑郁症是卒中后常见的症状，可能会使预后恶化。OSA、抑郁症和卒中之间的相互作用值得进一步研究。

OSA如何增加卒中风险

目前认为SDB导致卒中风险增加的原因主要归结于睡眠过程中反复缺氧和交感神经兴奋导致的一系列生理结果[22-23]。反复缺氧通常伴随胸腔内压力的变化、交感神经兴奋和血压波动。反复呼吸停止所引起的急性生理效应会触发诸如氧化应激、内皮功能障碍和炎症等中介机制，从而导致心血管并发症，包括高血压、动脉粥样硬化、心律不齐、高凝状态、心力衰竭和栓塞[24-25]。

OSA相关卒中包括出血性卒中（如脑出血）和缺血性卒中（如脑栓塞），其诱发因素也有所不同。众所周知，OSA是心血管疾病的独立危险因素，而心血管疾病作为卒中的主要危险因素也已被广泛认可[26]。长时间的OSA以及严重的氧饱和度下降会对动脉血压产生负面影响，最终导致出血性卒中的发生[27]。

OSA引起的缺血性卒中在临床中更为常见。脑循环主要通过二氧化碳分压 （partial pressure of carbon dioxide，PCO2）的变化而改变。在呼吸暂停期间，PCO2升高，引起血管扩张和血流量增加。呼吸暂停解除后出现呼吸亢进，导致PCO2减少和血管收缩。在已有血管疾病的患者中，增强的血管收缩可能导致局部缺血。另一方面，当患者试图靠阻塞的呼吸道呼吸时，胸腔内负压越来越大，增加了前负荷和后负荷。如果这种情况连续数年每晚重复发生，会导致心脏重塑而发生心房颤动（房颤）。由于房颤是卒中特别是心脏栓塞性卒中的主要危险因素，因此其可能是OSA增加卒中风险的另一条途径。此外，由于内皮功能障碍和炎症引起各种导致血管舒缩物质的变化，这些变化被认为在OSA诱导的动脉粥样硬化和血栓形成状态中起作用[28]。在OSA中，呼吸暂停和（或）低氧血症发作引发了炎症过程，导致大量炎性介质的释放，如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子α和干扰素γ。这些炎性标志物造成血管内皮的损害，由此引发血小板聚集，导致进一步的氧化应激和血管内皮损害[29]。这种反复氧化应激和血管损伤会导致OSA患者发生心血管疾病和卒中。以上这些因素都大大增加了患者缺血性卒中的风险。

卒中导致的睡眠呼吸紊乱

2010年发表的一项荟萃分析显示，卒中幸存者或短暂性脑缺血发作 （transient ischemic attack，TIA）后，SDB患病率高达72%。而其中更有高达1/3的卒中幸存者AHI＞30次/h[2]。卒中患者最常见的SDB是OSA。这些数据在其他荟萃分析中也得到了证实[30-31]。卒中可通过多种机制引起或恶化原有的SDB，包括上气道、肋间和膈肌功能失调。在有髓质病变的患者中，对吸入CO2的通气敏感性降低，加上脑干呼吸中枢受损，可导致呼吸暂停。其他因素，包括呼吸道感染引起的低氧血症、偏瘫侧胸腔自主运动减少、长期卧床、药物治疗和卒中并发症（如疼痛、抑郁）等也可能扮演着重要角色。Brown等[32]的一项研究表明，约40%的缺血性卒中患者有舌下神经功能障碍，这可能与卒中后睡眠障碍有关。

还有一些研究试图找出OSA综合征与卒中的类型、部位或严重程度之间的关系。有证据表明，大脑特定结构的损伤会影响清醒和睡眠时的呼吸模式。一项研究表明脑干卒中后SDB的频率更高[33]。而Harbison等[34]在一项研究中揭示了腔隙性卒中患者OSA的严重程度明显高于皮层下卒中患者。当然，也有研究未能确定卒中部位与SDB类型或严重程度之间的关系[35]。而近年来，最新研究发现OSA与卒中患者的梗死面积、严重程度和临床结果之间呈负相关[36]。

卒中后OSA的测评

OSA的典型症状为白天嗜睡和夜间睡眠片段化以及血氧饱和度下降。其他常见症状包括晨起头痛、注意力不集中、抑郁和夜间打鼾、窒息、憋喘、盗汗等。由于这些症状容易被忽视，因此OSA经常被漏诊。卒中后确诊OSA难度更大，因为患者通常不会主诉典型症状[37-38]。在卒中后最初24 h内，失眠、打鼾病史和年龄均不能预测OSA[8]。相对于普通OSA患者，卒中后OSA患者通常没有嗜睡、打鼾等症状，发病时年纪更轻，因此年龄也不能作为预测的危险因素，肥胖症通常不存在或不太明显。最后，典型的OSA体征和症状可能归因于卒中本身或影响患者的合并症，从而降低了对OSA的怀疑。

由于卒中患者中OSA的患病率较高，而且未经治疗的OSA可能导致病情恶化。因此，对卒中合并OSA患者的早期诊断和治疗就显得尤为重要[39]。目前诊断OSA的“金标准”是在睡眠试验室进行的PSG监测[9]。美国心脏协会（American Heart Association,AHA）2014年关于卒中和TIA二级预防的指南指出，睡眠监测应受到重视[40]。然而，对所有患者普查PSG不现实，成本高昂且费时费力，因此对早期卒中患者可适当放宽OSA的评估标准。为优化测试效率，应在进行PSG监测之前对患者进行OSA筛查。最常用的筛查问卷是柏林问卷（Berlin questionnaire,BQ）、STOP-Bang问卷（STOPBang questionnaire,SBQ）和Epworth嗜 睡 量 表（Epworth sleepiness scale,ESS）。BQ于1999年问世，用于评估白天和夜晚的症状和体征以及高血压情况。STOP问卷于2008年问世，用于评估打鼾、疲劳、呼吸暂停发作和血压升高。SBQ于2010年问世，在STOP问卷的基础上增加了体质量指数（＞35 kg/m2）、年龄（＞50岁）、颈围（＞41 cm）和性别（男性）4种变量。SBQ对OSA的敏感性最高，但特异性较差，而ESS对OSA的诊断特异性最高[41-42]。近年，高分辨率脉搏血氧饱和度（high resolution pulse oximetry,HRPO）作为筛查和评估卒中患者OSA的一种经济有效的工具也被广泛应用[43]。另一方面，炎症标志物与OSA的严重程度相关性很强。在严重OSA患者中，由于呼吸暂停和（或）低氧血症发作所致氧化压力更大，从而引起IL-6及C反应蛋白等炎性标志物大量释放。炎性标志物的释放与AHI的严重程度呈正比[44]。

治 疗

OSA会增加缺血性卒中的风险，如果不加以治疗则会增加死亡的风险。因此，确诊后必须给予早期治疗。目前，大量证据表明持续气道正压通气（continuous positive airway pressure,CPAP）是OSA的一线治疗方法，在一些临床实践指南中也强烈推荐，证据水平中等至强[45-46]。在一项针对168例患者的小型长期随访研究中，比较了接受CPAP治疗和未接受治疗的OSA患者的心血管事件。在平均7.5年的随访过程中，发现未接受CPAP治疗的OSA患者因心血管事件致死的人数明显高于接受治疗的患者[47]。在Marin等[48]的一项针对男性OSA患者为期10年的致命性血管事件（包括缺血性卒中和心肌梗死）观察性研究中，未接受CPAP治疗的OSA患者发生率远高于接受CPAP治疗的严重OSA患者（1.06/100人·年比0.35/100人·年），这表明CPAP治疗可降低男性的缺血性卒中和心血管意外风险。Campos-Rodriguez等[49]进行了2项前瞻性队列研究，以评估女性OSA的血管性事件（包括缺血性卒中和心血管事件）风险以及CPAP治疗的效果。在第一项研究中，发现与对照组相比，未经治疗的严重OSA患者在平均72个月的随访中有明显的血管意外致死事件。然而，在CPAP治疗组中发生血管事件的风险并没有显著降低。在Campos-Rodriguez等[50]的第2次前瞻性分析中获得了类似的结果：未经治疗的OSA组的风险比（hazard ratio，HR）为2.76，而经过治疗的OSA组HR为0.91。但是分析显示，在未经治疗的OSA组中，缺血性卒中的关联性明显强于冠心病。在另一项前瞻性队列研究中，Schipper等[51]比较了CPAP治疗对OSA患者缺血性卒中和其他血管事件风险的影响，发现与接受CPAP治疗的患者相比，未经治疗OSA患者的血管事件发生明显更多。一项针对65岁以上老年OSA患者的前瞻性队列研究发现，未经治疗的患者因血管意外致死的风险明显增加，而经CPAP治疗的患者此类风险并未显著降低[52]。在另一项关于老年OSA人群缺血性卒中的风险和CPAP治疗效果的研究中，未经治疗的重度OSA组、未经治疗的轻中度OSA组和CPAP治疗组的HR分别为3.42、1.76和1.02，OSA患者缺血性卒中的风险随疾病严重程度加重而增加，而CPAP治疗可以降低这一风险[53]。这些前瞻性队列研究进一步证实了OSA与卒中以及心血管事件发生密切相关。此外，这些研究还表明，OSA患者接受CPAP治疗有助于降低缺血性卒中和其他血管事件的风险。

OSA在卒中后人群中的发生率和患病率很高，对于这群患者进行OSA的治疗应可改善预后。在Martínez-García等[54]的一项研究中，对166例急性缺血性卒中患者进行PSG检查。结果显示166例患者中96例AHI＞20次/h，在5年的随访中仅28例完成了治疗，其余68例因不能耐受而停止治疗。相较于治疗组，不能耐受CPAP治疗的卒中后OSA患者死亡率增加。研究结果表明，接受CPAP治疗降低了卒中患者心血管事件的发生率。OSA是卒中患者预后不良的因素。与无OSA的患者相比，患有OSA的卒中患者认知功能和总体功能下降更明显，康复治疗花费时间更多[55]。使用CPAP治疗患有OSA的卒中患者在认知和整体功能方面具有更大的优势[56-57]。尽管CPAP治疗可大大改善OSA卒中患者的抑郁症状、神经症状和总体恢复，但CPAP治疗的依从性很难维持[58-59]。随着技术和面罩的改进，近年来患者依从性一直在提高。另一方面，通过互联网远程监控也能显著提高患者的依从性[60]，还可以选择口腔矫治器以及舌下刺激器等手术治疗[61]。

OSA会增加缺血性卒中的风险，是缺血性卒中的独立危险因素。另外，卒中后患者OSA的患病率增加，通常与预后较差和死亡率增加有关。CPAP仍然是OSA的主要治疗方法。总体而言，观察性研究表明，经CPAP治疗的OSA患者缺血性卒中风险降低，患者对CPAP的耐受性和依从性较差。但是，亚组分析显示，与每晚CPAP＜4 h的使用者相比，CPAP使用＞4 h的患者在缺血性卒中和心血管事件显著降低。OSA与卒中患者的神经功能缺损有关，并加重严重程度。OSA的存在往往提示认知功能和整体健康状况预后较差。因此，建议使用SBQ和（或）ESS问卷对每例卒中住院患者进行OSA的初步筛查。对筛查结果呈阳性的患者应接受PSG监测以明确诊断。一旦OSA的诊断确定就应开始治疗。目前的数据仍支持通过CPAP治疗能降低OSA患者缺血性卒中的风险。与未接受治疗或对治疗依从性不佳的患者相比，使用CPAP治疗伴有OSA卒中患者的疗效更好。CPAP治疗依从性不高，但应有替代方法来治疗这些患者。坚持CPAP治疗可改善此类患者的预后，并降低其再次发生卒中的可能性。