冠心病PCI术后并高出血风险患者抗血小板方案的研究进展

黄俊愉,梁 岩,2（通讯作者）

（1广东医科大学研究生学院 广东 湛江 524000）

（2茂名市人民医院心内科 广东 茂名 525000）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary i ntervention, PCI）作为冠心病治疗的重要手段被广泛应用。据统计[1]，2017年大陆地区冠心病介入治疗例数以高达753 142例。随支架使用的增多，PCI术后抗血小板治疗越来越受重视，抗血小板治疗可以减少冠脉导致的缺血事件，同时减少支架术后血栓形成的风险。但长期使用抗血小板药物会增加出血事件的发生，尤其对于高出血风险（high blood risk, HBR）患者。HBR患者因个体差异，其本身可能存在出血倾向或对抗血小板药物更为敏感，使抗血小板方案的制定更加复杂化。因此对于如何选择冠心病PCI术后并高出血风险患者的抗血小板是对临床医生的一个重大挑战。本文主要综述高出血风险患者PCI术后的抗血小板优化方案。

1.高出血风险患者抗血小板的药物选择

目前国内外指南[2-4]一般推荐PCI术后患者使用阿司匹林联合一种强效P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）作为双联抗血小板治疗。但强效P2Y12受体拮抗剂往往会增强出血风险，PLATO研究[5]与TRITION-38研究[6]分别表明在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）行PCI患者的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet treatment, DAPT）方案中，与氯吡格雷相比，使用替格瑞洛、普拉格雷可显著降低ACS患者的全因死亡率和心血管疾病病死率，但都会增加出血的风险，尽管在严重出血方面，氯吡格雷与替格瑞洛大致相同（11.2%VS 11.6%，P=0.43）。因此在高出血风险患者中，氯吡格雷联合阿司匹林作为DAPT方案安全性更高，而强效P2Y12受体拮抗剂的使用应该更加的谨慎。

单从PLATO实验来看，替格瑞洛在HBR患者中亦是合理选择，其与氯吡格雷相比并没有增加严重出血风险，还能降低缺血风险。但一些新的研究对传统观点提出了挑战，2020年韩国研究者Seng Chan You博士等对美国及韩国的数据库的数据进行了一项回顾性分析[7]，其表明纳入62 580例接受PCI治疗的ACS患者。该研究数据显示在接受PCI治疗的ACS患者中，在使用阿司匹林的基础上，分别使用替格瑞洛组或氯吡格雷抗血小板，两者1年的全因死亡率分别为2%和2.1%，缺血事件发生率分别为13.5%和13.4%，均无显著差异。而在出血事件方面，替格瑞洛组稍高于氯吡格雷组，分别为2.1%vs1.6%。从该项研究分析，与氯吡格雷相比，替格瑞洛并未显示出更大的临床获益。此外一篇纳入了中日韩3项随机对照研究的meta分析表明[8]，在ACS患者中，替格瑞洛和氯吡格雷相比，全因死亡率、心血管疾病病死率差异无统计学意义，但替格瑞洛组发生严重出血的风险增加［OR=1.52］。新的研究表明，氯比格雷在减少缺血事件上并不劣于替格瑞洛，且减少出血事件。与既往的研究结果及目前的指南推荐不同，替格瑞洛在当前效益下降可能与患者的总体预后改善、目前药物洗脱支架的使用及支架置入后治疗的进步相关。

总体来说，在高出血风险患者，双抗方案中选用阿司匹林联合氯吡格雷可能是更优选择，且随着介入技术及综合治疗的发展，该方案在减少缺血事件上也并不劣于阿司匹林联合一种强效P2Y12抑制剂。

2.评估出血风险及缩短双抗疗程

PCI术后DAPT疗程一直是研究热点，通过缩短PCI术后DAPT疗程能减少患者出血风险，且Glassy研究[9]、twilight研究[10]等表明缩短DAPT时长后改为P2Y12抑制剂单药治疗的安全性及有效性。其中twilight研究证明接受PCI并完成3个月双抗治疗的高危患者，与替格瑞洛联合阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗的临床相关出血发生率较低，而死亡、心梗或卒中风险未增加。其中在出血方面，替格瑞洛单药组和DAPT组BARC 2、3或5型临床相关出血发生率分别为3.6%和7.6%，因此HBR中缩短DAPT疗程是其合理的方案选择。

但高出血风险患者其亦可能是高缺血风险患者，DAPT研究[11]和PEGASUS-TIMI 54[12]等研究亦表明高缺血患者延长DAPT时长1～3年能从中获益，因此，综合评估缺血／出血风险尤为重要。2017年，ESC对DAPT疗程建议使用DAPT风险评分和PRECISE-DAPT评分来评估缺血／出血风险，从而指导冠心病PCI术后的DAPT疗程的长短。其中的DAPT风险评分用于识别PCI术后12～30个月内出血与缺血综合获益风险，但无法评估PCI术后12个月内的出血风险，不能为高出血风险患者缩短DAPT治疗提供价值。而PRECISE-DAPT模型弥补了这个缺陷，该模型是基于多中心临床RCT试验建立用于预测冠心病PCI术后长期氯吡格雷治疗联合阿司匹林双抗的出血风险。该模型的评分标准包括年龄、血红蛋白、白细胞、肌酐清除率及既往出血病史。对于PCI术后，PRECISEDAPT评分低于25分患者，提示抗缺血获益大于出血风险；推荐延长DAPT疗程（12～24个月）；如评分高于25分，则相反，DAPT疗程缩短（3～6个月）可能更加安全。此外，该模型成功在PLATO和BernPCI注册研究中验证成功，表明其使用替格瑞洛或普拉格雷的PCI患者亦具有良好的评估出血及缺血的价值。通过该模型能安全的缩短双抗疗程，减少出血事件的发生。

此外目前在临床上使用的评分系统还有REACH评分、Dutch ASA评分、PARIS评分和BleeMACS评分[13]。但各评分模型对高出血的定义不同，其纳入的出血评分因子也各有欠缺。2019年高出血风险学术联合会组织制定的PCI患者的高出血风险（HBR）定义专家共识[14]根据现有临床研究证据的回顾，首次提出了PCI患者HBR的定义：共20项标准，至少满足表中1个主要标准或2个次要标准。但目前尚无足够的研究数据以建立针对HBR各项标准相对权重的评分，无法以分数的形式指导DAPT疗程。目前仍需针对该方面的临床研究补充相关空白。总体来说，对于HBR患者通过综合评估出血及缺血风险，能在保证低缺血事件的同时，有效下降出血风险。

3.减少强效P2Y12抑制剂剂量

降低抗血小板药物剂量是抗血小板降级治疗的一种方法，从而减少出血风险，是HBR患者的一种可行方案。HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS[15]研究表明急性冠脉综合征患者PCI术后用阿司匹林联合10 mg普拉格雷治疗1个月后，分为常规双抗组（普拉格雷10 mg）及降级组（普拉格雷5 mg/d）继续长期抗血小板治疗，降级组BARC≥2级出血的风险较低（2.9% vs 5.9%，P=0.0007）；两组缺血事件风险无显著差异（1.4% vs 1.8%，P=0.40）。结果表明通过减少强效P2Y12抑制剂减少出血风险的可行性，对于HBR患者是一种可行的方案。

而另一种强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛中低剂量在临床中应用，PEGASUS-TIMI 54研究表明在慢性冠脉综合征患者有阿司匹林联合低剂量替格瑞洛的疗效与阿司匹林联合常规剂量一致，且减少出血风险。但目前尚未有低剂量替格瑞洛在急性冠脉综合征的大型临床研究结果公布，但在药效学研究上，相关研究[16]表明，心肌梗死后1个月的患者分别接受替格瑞洛60 mg 2次/d和90 mg 2次/d治疗两周，两者患者的血小板抑制水平和血小板聚集指标无显著差异，说明低剂量替格瑞洛在ACS应用的可行性，目前相关大型临床研究正在进行。

4.强效P2Y12抑制剂降阶梯

与降低抗血小板药物剂量相似，从强效P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）换至氯吡格雷也是DAPT降级治疗的一种方式，同样能降低出血风险。TOPIC研究表明[17]，急性冠脉综合征PCI术后阿司匹林联合替格瑞洛治疗1个月后，改为阿司匹林联合氯吡格雷，其后一年转换组联合终点（死亡、血运重建、卒中、BARC 2以上出血）较对照组下降一半（26.3%VS13.4%，P＜0.01），BARC 2以上出血明显降低（14.9%vs4.0%，P＜0.01）。另一项研究TROPICAL-ACS则是探究由普拉格雷降级为氯吡格雷可行性的研究。其研究结果显示，ACS患者PCI术后，根据血小板检测结果，由普拉格雷调整为氯吡格雷是可行且安全的。上述两个研究证明了强效P2Y12抑制剂降阶梯方案的安全有效性，根据目前2020年ESC指南及2017年DAPT指南推荐，对于不适合长期应用强效药物的患者，包括高出血风险患者可根据血小板检测结果进行强效P2Y12抑制剂降阶梯降级治疗代替12个月的强效血小板抑制治疗。

5.总结

冠心病PCI术后并高出血风险患者的抗血小板选择，目前尚没有统一的指导方案。对于出血风险明显高于缺血风险的患者，通过缩短DAPT时长，或选择相对较弱P2Y12抑制剂（氯吡格雷）联合阿司匹林作为双联抗血小板方案，亦或减少强效P2Y12抑制剂剂量、强效P2Y12抑制剂转换为氯吡格雷的降阶梯方法皆能减少出血事件的发生，同时不增加缺血事件的发生，但上述四种方案如何选择及联合应用尚未有相关研究，未来可能需要更多针对该方面的大型临床研究。