替罗非班对脑梗死静脉溶栓后24h内再加重患者治疗的疗效分析

许泽武 周 溱 周 江 马 艳 刘 亚 华 赞 周 元 颜剑平

脑卒中、冠心病、肿瘤疾病在我国为高发病种，这些疾病除了有高发病率、高死亡率、高复发率、高经济负担外，相对其它疾病，脑卒中还有高致残率和低及时有效治疗率等特点。《中国脑卒中防治报告2019》[1]显示，我国脑卒中发病风险位居全球第一，因此在脑卒中治疗过程中尽可能追求低致残率刻不容缓。脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中，以缺血性卒中为主，急性缺血性卒中强调早期发现和在有条件的医院早期治疗，其中超早期的主要治疗方式之一是在时间窗内阿替普酶静脉溶栓已被公认，且多数患者经过该治疗后获益，但静脉溶栓后神经功能障碍再加重，完善头颅CTA或MRA排除颅内出血及大血管闭塞后，考虑为小血管闭塞，这种现象常规处理往往会导致神经系统功能障碍持续或进行性加重、预后不良。临床碰到这种情况后处理办法有限，且无明确指南推荐治疗办法，目前使用的替罗非班药物说明书适应症也只局限于心脏，因此改变这一现状迫在眉睫。近几年来，我中心在临床工作中尝试予以替罗非班泵入治疗改善了上述患者症状，降低了血管再闭塞率及致残率，且颅内出血风险低。本研究通过回顾性分析2019-03-2021-03岳阳市中心医院神经科脑卒中中心确诊为时间窗内脑梗死，并予以阿替普酶静脉溶栓后排除出血24h内神经功能障碍再加重的患者，根据是否使用替罗非班治疗分为常规治疗对照组和替罗非班治疗组，分析替罗非班对脑卒中溶栓后24h内再加重患者的疗效，其相关内容报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019-03-2021-03岳阳市中心医院神经科脑卒中中心确诊为时间窗内脑梗死并予以阿替普酶静脉溶栓后24h再加重患者40例为研究对象，其中男22例，女18例，平均年龄66.75±11.0岁。纳入标准：(1)年龄大于18岁；(2)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]诊断标准，符合静脉溶栓标准，经家属同意并在时间窗内行阿替普酶静脉溶栓治疗，(3)溶栓开始后完善头颈CTA排除颅内大血管闭塞，治疗后24h内症状加重，复查头颈CTA排除颅内大血管闭塞及出血改变[溶栓有效定义为溶栓后24h内，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较溶栓前改善2分及以上；再加重定义为溶栓后24h内，在溶栓有效时最低NIHSS评分基础上增加2分及以上，且头颅CT或MRI排除出血改变]；排除标准：(1)有静脉溶栓禁忌者；(2)溶栓中及溶栓后出现病情加重复查头颅CT或MRI确认的出血转化者；(3)大血管闭塞直接介入取栓治疗或后续血管内桥接介入治疗者；(4)具有严重心肺疾病、血液系统疾病、肝肾疾病及孕产妇、痴呆者；(5)依从性差无法完成后续随访者。将上述入组患者根据是否使用替罗非班分为常规治疗组(对照组，23例)和替罗非班治疗组(17例)。两组患者在年龄、性别、高血压、吸烟、饮酒、入院时收缩压、舒张压、血糖、低密度脂蛋白(LDL)、NIHSS评分、进院至溶栓时间(DNT)、溶栓有效NIHSS评分、再闭塞NIHSS评分及TOAST分型等方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合2013 年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求，同时获得本院伦理委员会审查通过。

表1 对照组与替罗非班治疗组临床资料比较

1.2 治疗方法

常规组患者在阿替普酶(德国勃林格殷格翰制药公司，批准文号：S20180029)静脉溶栓基础上予以改善侧支循环、降脂、控制血糖、合理调节血压及早期康复治疗等，溶栓24h后复查头颅CT，无颅内出血者予以阿司匹林肠溶片(TOAST分型为非心源性栓塞型使用，德国拜耳医药保健公司，国药准字：H20130340)口服，100mg/天，或华法林钠片(TOAST分型为心源性栓塞型使用，齐鲁制药有限公司，国药准字：H37021314)口服，剂量根据INR值(控制在2-3间)调整，均为90 天；替罗非班组患者出现症状加重后，在常规组治疗的基础上予以静脉泵入替罗非班(鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H20090328)，剂量为0.4 μg/(kg·min)，持续30min后改为0.1μg/(kg·min)，持续静脉泵入24h，复查头颅CT排除颅内出血。无颅内出血者予以阿司匹林肠溶片或华法林钠片(与常规组使用原则一致)。以上两组在治疗过程中均按静脉溶栓要求护理，出现病情变化随时复查头颅CT，如有颅内出血立即停用替罗非班、阿司匹林肠溶片或华法林钠片及改善侧支循环等治疗。

1.3 观察指标

收集两组患者年龄、性别、是否有高血压病史、是否有糖尿病病史、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖、LDL、入院NIHSS评分、DNT、溶栓有效NIHSS评分、再加重时NIHSS评分、TOAST分型(包括小动脉闭塞型、大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、其它)等临床病例资料。

1.4 疗效判断

记录患者治疗第1天NIHSS、7天NIHSS、90天NIHSS评分。随访90天观察其改良Rankin 量表(mRS)评分，其中0-2分者定义为治疗有效，>2分者为无效。同时观察90天内各组患者出血转化及死亡病例。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 对照组与替罗非班治疗组患者NIHSS评分及第90天mRS比较

对照组与替罗非班治疗组在第1天、7天、90天NIHSS评分均明显低于对照组(P<0.01)；90天改良的Rankin量表(mRS)评估明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 对照组与替罗非班治疗组患者NIHSS评分及第90天mRS比较

2.2 对照组与替罗非班治疗组患者疗效分析

通过90天随访，发现对照组有效率为47.80%，替罗非班组治疗有效率为94.10%，替罗非班治疗组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 对照组与替罗非班治疗组患者疗效分析

2.3 对照组与替罗非班治疗组患者不良反应观察

替罗非班治疗组出现1例非症状性颅内出血转化，2组均未出现死亡病例。两组不良反应发生率无统计学差异(χ2=1.388,P>0.05)。

3 讨 论

随着生活水平的提高和脑血管病危险因素的多样性，脑血管病患者不断增加，尤其是缺血性脑血管病。目前，各家医院的卒中中心建设及2015年五大临床试验[4-8]和2020年我国DIRECT-MT发表后，缺血性脑血管病的治疗手段越来越精准，绝大多数基层医院受基础条件的制约，卒中患者还是以静脉溶栓治疗为主，因此时间窗内脑梗死患者予以阿替普酶静脉溶栓逐渐增多，让致残率及致死率得以一定缓解。但相关研究显示静脉溶栓的血管再通率仅为46%，且再通病例中血管再闭塞的发生率高达14%-34%[9]。在这部分经过静脉溶栓的群体中，有部分24h内神经系统功能障碍再加重，且经过头颅影像学评估未见出血改变，也未见大血管急性闭塞，考虑小血管再闭塞可能性大，但目前临床上予以替罗非班泵入后绝大多数患者获益，所以时间窗内脑梗死患者予以阿替普酶静脉溶栓后24h再加重者使用替罗非班抗血小板聚集治疗可能是一种趋势。

抗血小板聚集治疗是缺血性脑血管病治疗的基石，目前相关药物主要有以下三类[10]：(1)通过抑制环氧合酶和血栓A2的合成发挥抗血小板聚集作用，如阿司匹林；(2)通过抑制血小板ADP受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集，如氯吡格雷、替格瑞洛等；(3)通过拮抗血小板糖蛋白(Glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体，使之不能与纤维蛋白相结合，从而特异且快速地抑制血小板聚集，这也是血小板聚集的最终通路，如替罗非班等。

替罗非班半衰期为1.4-1.8h，停药4h后血小板功能完全恢复；替罗非班与GP Ⅱb/Ⅲa受体结合呈可逆性，且两者的亲和力呈剂量依赖性；替罗非班无抗原性，副作用小。基于上述特点，替罗非班在静脉溶栓患者中增加颅内出血风险低。但在肾功能不全患者中，替罗非班半衰期可延长至6h，可能增加颅内出血风险，因此肾功能不全患者在使用该药物时需谨慎[11]。2020年Gao 等[12]研究证实血管内皮暴露、细胞损伤是血栓形成的基础，替罗非班不仅可阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，而且对血管内皮细胞也有增殖修复等作用，基于这一特性，替罗非班在防止血栓形成方面更具优势。

替罗非班用于冠脉的治疗已被一致认可[13]，但在脑血管病治疗中尚存在争议。复习相关文献：Seitz 等[14]对比替罗非班组(37例)和阿司匹林或低分子肝素组(119例)在急性脑梗死静脉溶栓患者中的疗效研究结果显示，替罗非班组和对照组各有63%及55%的患者远期神经功能较入院时明显改善，不良事件发生率差异无统计学意义。Seitz 等[15]在2003年研究的基础上9年后再次纳入192例急性脑梗死患者研究显示，静脉溶栓后予替罗非班持续泵入24h，48%的患者取得90天良好神经功能预后，神经功能缺损症状明显改善。2016年Li 等[16]在静脉溶栓术后早期使用替罗非班抗血小板治疗，结果显示替罗非班治疗组神经功能预后良好比例较高，表明静脉溶栓后早期使用替罗非班是安全可行的，且在改善神经功能的潜在性发面有效。2019年Liu等[17]在急性脑梗死患者静脉溶栓后不同时间节点(2h、2-12h、12-24h)使用替罗非班，7、14天NIHSS评分下降程度均优于对照组，90天均取得良好神经功能预后，但3组间差异无统计学意义，因此对于替罗非班使用的最佳时间还需进一步研究证实。2019年Li 等[18]在静脉溶栓后联合替罗非班在内囊预警综合征患者的治疗研究中，通过与单纯静脉溶栓组对比发现，联合治疗组症状复发率低，NIHSS评分下降程度更明显，远期疗效中替罗非班联合治疗组神经功能结局更优。2020年Mitsias[19]在时间窗内对187例行静脉溶栓治疗后发生早期神经功能恶化的患者分别予替罗非班和阿司匹林联合氯吡格雷治疗的对比研究，发现替罗非班组mRs小于3分的患者占比更高，在出血转化及死亡率方面较传统抗血小板治疗组无统计学意义，表明替罗非班在静脉溶栓的治疗中是安全有效的。上述文献各自报道了单中心在静脉溶栓后使用替罗非班的相关病例，不难看出10多年来相关报道并不多，且使用替罗非班后短期及长期预后均良好。我中心近2年来200多例阿替普酶静脉溶栓患者中符合本研究的40例患者使用替罗非班经验与上述报道相符，在这一研究中同时发现糖尿病这一危险因素在急性脑梗死相关危险因素中具有差异性，可能表明糖尿病对微血管的损害相对更大。随着2019年《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》[20]发表后，替罗非班的使用进一步有据可循，其中推荐对于小于等于 75岁的阿替普酶静脉溶栓患者，联合应用替罗非班辅助治疗是合理的。我中心的17例使用替罗非班的病例中最大患者79岁，超出共识推荐年龄。当然很多高龄患者因合并基础疾病多、家属对病情期待值相对低而拒绝使用替罗非班，都可能影响到研究结果，因此超龄患者使用后相关风险是否增加，还需进一步临床观察。同时大血管闭塞拒绝血管内取栓治疗，单纯静脉溶栓的患者效果欠佳，使用替罗非班后风险或获益等问题也待明确。

替罗非班在时间窗外的使用和在神经介入中的应用也是目前临床关注的热点，也需在相关共识的指引下进一步了解。尽管目前缺少大型随机对照研究的验证，但多家单中心的临床观察证实替罗非班在静脉溶栓后使用有效，且安全性不差于对照组，因此替罗非班在脑梗死静脉溶栓后24h内再加重患者的治疗中带来希望。当然本研究报道的病例数偏小，不一定能说明问题，需要后续进一步关注。

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