原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型)3例

陈雨婷, 马春光, 韦竹梅, 许锐， 韩建德， 陈小红

1.中山大学附属第一医院皮肤科，广东 广州 510080；2.广西壮族自治区人民医院皮肤科，广西 南宁 530021

皮肤B细胞淋巴瘤(cutaneous B cell lymphoma，CBCL)是一组主要累及皮肤的恶性淋巴增生性B细胞疾病[1]。2018年 WHO-EORTC将CBCL分为原发性皮肤边缘区 B细胞淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、原发性皮肤弥漫大 B细胞淋巴瘤(腿型)[primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma(leg type)，PCDLBCL(LT)]、EB病毒阳性的皮肤黏膜溃疡(暂定类型)及血管内大 B细胞淋巴瘤。其中PCDLBCL(LT)占CBCL的10%～20%，预后较差，及时诊断和治疗具有重要意义[2-3]。本文报道3例PCDLBCL(LT)。

1 临床资料

患者1，女，77岁，左前臂肿物进行性增大4个月。皮肤专科检查：左前臂见一直径约6 cm的暗红色肿块，表面多结节状，基底有浸润(图1)。PET-CT：左上肢皮肤及皮下多发病灶代谢活跃，左侧腋窝肿大淋巴结代谢活跃。皮损组织病理(图2A、2B)：表皮无受累，真皮内可见大量异型细胞弥漫浸润，细胞体积大，核仁明显，核分裂象易见。免疫组化(图3A～3F)：CD20、CD79a、Bcl-2、Bcl-6及Mum-1均(+),Ki-67约80%(+)，CD10(-)，EBER(-)。诊断为原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型)。予R-GEMOX(利妥昔单抗、吉西他滨联合奥沙利铂)化疗3个疗程后完全缓解，随访6年皮疹无复发及转移。2020年2月患者因心血管疾病去世。

图1 患者1临床照片 图2 患者1皮损组织病理：表皮无受累，真皮内可见大量异型细胞弥漫浸润，细胞体积大，核仁明显，核分裂象易见(HE,2A:40×; 2B:400×) 图3 患者1免疫组化 3A:CD20(+);3B:CD79a(+);3C:Mum-1(+);3D:Bcl-2(+);3E:Bcl-6(+);3F:Ki-67 80%(+)

患者2,女，57岁，左侧大腿肿物半年。皮肤专科检查：左侧大腿外侧可触及9.5 cm×9.0 cm肿块，活动度差，无压痛，与周围组织分界不明显，肿块表面可见散在瘀斑。PET-CT：左侧大腿下段前方皮下软组织肿块，代谢活跃；左侧腹股沟区肿大淋巴结，代谢活跃。皮损组织病理：肿瘤细胞弥漫性浸润，细胞体积大，胞核圆形，异型性明显，可见核分裂象。免疫组化：CD20、CD79a、Bcl-6及Mum-1(+)，Ki-67约70%(+)，CD10少数细胞(+)，Bcl-2(-)。诊断为原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型)。予R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松)方案化疗8个疗程后肿块消退，临床症状达完全缓解，11个月后患者出现面瘫及肌力下降，脑脊液检查及颅脑MRI提示淋巴瘤脑内侵犯，二线治疗予大剂量甲氨蝶呤(MTX)、地塞米松(DXM)及阿糖胞苷(Ara-C)联合利妥昔单抗，联合全脑及左腿部放疗。复查MRI示淋巴瘤脑内浸润范围较前稍增大；PET-CT：双侧臂丛神经、右股神经、双侧S1-2神经根及右骶丛神经淋巴瘤浸润。肿瘤疗效评估为疾病进展，予来那度胺及伊布替尼治疗，面瘫及肌力下降较前稍有好转，随访2年至今患者存活。

患者3，男，77岁，背部肿物2年。皮肤专科检查：背部可见7 cm×6 cm肤色肿物，边界清楚，无压痛。PET-CT：弥漫大B细胞淋巴瘤局部切除术后，左中腹肠管局部代谢活跃。皮损组织病理：真皮见弥漫分布圆形或椭圆形细胞，部分核仁明显，核分裂象易见。免疫组化：CD79a(+),Mum-1(+),Ki-67约50%(+),Bcl-2、Bcl-6、CD10均(-)。诊断为原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型)。行背部肿物切除及4个疗程R-CHOP化疗，随访10年皮疹无复发及转移，目前仍在随访中。

2 讨论

PCDLBCL(LT)好发于老年女性，平均发病年龄为76岁，多表现为腿部单发或多发的暗红色结节或肿块，部分可破溃[4]。本文3例患者皮疹分别发生于下肢、上肢及背部，国内亦有病例报道PCDLBCL(LT)发生于面部[5-6]。国外研究显示约10%～15%的PCDLBCL(LT)患者在下肢以外的部位发生病变[7]。

本病组织病理特点为肿瘤细胞真皮或皮下弥漫性浸润，无表皮受累，多数无浸润带明显。肿瘤细胞主要是中心母细胞和免疫母细胞，胞质淡染，细胞核是正常淋巴细胞的两倍大小，核仁明显，核分裂象易见[8]。肿瘤细胞表达B细胞标记物CD20、CD79a及Pax-5，Mum-1、Bcl-2及IgM多呈阳性，Bcl-6可呈阳性或阴性，CD10多呈阴性[9]。本文3例患者皮损组织病理均符合PCDLBCL(LT)典型表现，但免疫组化稍有差异，患者1 Bcl-2、Bcl-6均阳性，患者2 Bcl-2阴性而Bcl-6阳性，而患者3两者均阴性。在分子生物学上，PCDLBCL(LT)表现出与活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)相似的体细胞突变，包括MYD88 L265P突变、TNFAIP3/A20、CD79B和CARD11。MYD88突变具有诊断标志性，有助于PCDLBCL(LT)与其他原发性CBCL鉴别[3]。

治疗上PCDLBCL(LT)首选利妥昔单抗方案联合化疗,最常见的是CHOP样方案[3]。本文患者1采用R-GEMOX化疗方案，患者3使用R-CHOP方案，治疗效果均达完全缓解。对于老年患者，R-CHOP化疗方案对心脏及血液系统毒性较大，使用时需根据患者情况减少用药剂量[10]。Shen等[11]研究表明在老年DLBCL患者中R-GEMOX方案与剂量减少的R-CHOP方案疗效相似，且R-GEMOX方案在复发性/难治性DLBCL患者的治疗中具有较高的疗效和安全性，可作为老年患者一线治疗的选择。

与其他类型CBCL相比，PCDLBCL(LT)复发率较高且皮肤外扩散常见，主要包括淋巴结、骨髓和中枢神经系统[2,4,9,12]。本文患者2在R-CHOP方案治疗后出现淋巴瘤中枢神经系统受累。继发性中枢神经系统淋巴瘤预后差，目前常规采用的治疗方案为鞘内给药：单药MTX到三药联合治疗(大剂量MTX、DXM和Ara-C及联合系统化疗、放疗)[13]。其他如来那度胺、伊布替尼等新型药物已被证实对原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗有效，而对于继发性中枢神经系统淋巴瘤，需要进一步探索，相关的临床试验正在进行[14]。PCDLBCL(LT)具有中度侵袭性，5年生存率约50%～60%[1-2]。腿部多发皮损、C-MYC易位及MYD88 L265P突变与PCDLBCL(LT)的不良预后相关[1,4]。

综上所述，PCDLBCL(LT)多发生于老年女性，临床表现为好发于下肢的单发或多发的暗红色肿块或结节，少数可发生在下肢以外的部位，诊断有赖于组织病理及免疫组织化学检查，完善PET-CT有助于临床治疗反应评估[15]。本病具有中度侵袭性，容易出现复发及皮外扩散，预后较差。治疗上首选利妥昔单抗联合化疗方案。PCDLBCL(LT)累及中枢神经系统时可予单药MTX到三药联合治疗(大剂量MTX、DXM和Ara-C及联合系统化疗、放疗)，若疗效不佳，可予来那度胺及伊布替尼。