线粒体功能调节在中医药治疗2型糖尿病中的应用

黄开颜

（广州中医药大学第一附属医院内分泌科 广东 广州 510405）

2型糖尿病已经成为继心血管疾病及肿瘤之后的第三大疾病，其急慢性并发症的致死致残率已成为世界面临的难题。其实质上是以糖代谢为主的三大营养物质代谢发生障碍。三大营养物质代谢异常，导致机体总的能量不足，各组织和器官的功能出现障碍。而三大物质代谢的主要场所为线粒体，能量生成的关键步骤有还原当量的生成、线粒体呼吸链的传递、质子浓度梯度的形成。本文试图梳理线粒体功能障碍对糖代谢各个方面的影响，对目前中医药通过改善线粒体功能对糖代谢的影响。现将综述报道如下。

1.线粒体简述

线粒体是真核细胞生物中特有的双层膜细胞器，其内膜向内折叠形成嵴，大大增加了表面积。电子传递链及氧化磷酸化的酶都位于内膜上。外膜含有许多孔蛋白，允许分子量等于或小于5 000的分子通过，故膜间隙的内容物成分都可以进入膜间隙。而内膜对通过的分子有高度的选择性。碳水化合物、脂肪和氨基酸等食物经无氧酵解及三羧酸循环氧化后产生的能量，都储存于NADH或FADH2中，再由其把高能电子提供给电子传递链的复合物Ⅰ或复合物Ⅱ，再经泛醌把高能电子传给细胞色素C氧化酶（复合物Ⅳ），最后传给终末电子受体O2，生产CO2和H2O。电子传递的过程中，复合物Ⅰ、复合物Ⅲ和复合物Ⅳ将质子从基质侧泵到膜间隙，形成膜内外的质子梯度，转而驱动ATP合成酶合成ATP。这种电子传递与质子移动耦联机制称之为氧化磷酸化。单靠糖酵解，每个葡萄糖分子仅能产生2个ATP；而经过氧化磷酸化后，一分子葡萄糖能产生28～32个ATP。故机体大部分能量都是由线粒体产生的[1]。

2.氧化应激与能量应激

线粒体在产生ATP的同时，也产生不同数量的超氧自由基。呼吸链的底物端（泛醌区）和氧端（细胞色素C）都有电子泄露现象。呼吸链漏出的电子没有参加合成ATP，底物端泄露的电子生成了O2-，进而被超氧歧化酶还原成H2O2，氧端泄露的电子把H2O2还原成H2O，质子也在能量代谢和超氧自由基代谢之间进行分配，部分质子不通过ATP合成酶直接泄漏，参加超氧自由基代谢[2]。线粒体的能量丢失除了呼吸链发生电子漏和内膜发生质子外，还有一种情况是，电子传递及质子泵脱耦联，也就是电子传递的能量无法合成ATP，形成一种“发动机的空转”，其原因可能是是质子泵出阻力增高，例如内膜两次电位差ΔμH增高或质子泵功能下降[3]。

生理状态下有一定浓度的超氧自由基的存在，可以增加细胞抗氧化的能力，但超氧自由基浓度升高，对细胞产生氧化应激，容易损伤线粒体内膜及线粒体DNA。维护线粒体内膜需要能量，而随着细胞内能量生产总量的下降，维护线粒体的能量占的比例越来越多，细胞将没有足够能量去维持其他必须的活动，产生能量应激。突变了的线粒体DNA，产生的新的线粒体在功能上存在障碍，更加难以合成足够ATP，能量应激进一步加重。氧化应激和能量应激，最终导致细胞的凋亡。

3.线粒体功能障碍与2型糖尿病

2型糖尿病是以β细胞功能逐渐下降，肝细胞、骨骼肌细胞及脂肪细胞胰岛素抵抗为基本病理的综合征。科学研究已提示大量线粒体功能障碍与2型糖尿病相关的证据：

3.1 线粒体功能障碍对胰岛β细胞的影响

李瑞凯等[4]发现当线粒体功能障碍时，三羧酸循环产生NADH或FADH2的减少，从而产生ATP减少。胰岛β细胞内的ATP/ADP的比例下降，则会抑制ATP依赖的K+通道关闭，从而导致胰岛素分泌减少。Bonnard C[5]等发现线粒体功能障碍时，脂肪酸氧化磷酸化作用下降，细胞内脂肪酸增多，抑制胰岛素受体-1酪氨酸的磷酸化，使胰岛素受体底物和PI3-K的胰岛素信号传导通受抑制，导致胰岛素抵抗的产生。

3.2 线粒体功能障碍对骨骼肌的影响

张宏[6]等观察T2DM患者骨骼肌细胞超微结构发现，线粒体形态结构破坏，钙粒减少，嵴走向紊乱、模糊或消失，内外膜结构降解。于雪颖[7]等提出T2DM患者及IR者骨骼肌中氧化磷酸化基因的表达下降，且伴随线粒体的形态异常。Koves[8]等提出，骨骼肌线粒体“代谢超载”可导致IR，在高脂饮食诱导的糖尿病模型中，单位线粒体的β氧化被迫增加，线粒体产生对脂肪酸转移的抑制，作为一种对线粒体超载的保护手段，结果是故大量的脂肪酸氧化不完全。

3.3 线粒体功能障碍对脂肪细胞的影响

线粒体脂肪酸氧化能力缺陷可导致甘油二酯的积累，产生内质网应激，增加脂肪细胞炎症，同时也造成脂质在脂肪细胞的堆积，并且增加了血液中游离脂肪酸的浓度[7]。

3.4 线粒体功能障碍对肝脏的影响

肝细胞对循环中游离脂肪酸摄取增加，导致线粒体超负荷，随后引起肝细胞内的脂肪酸的累积，以促进肝细胞脂肪变性[7]。肝脏脂肪酸增加导致酮体的增加，诱导了CYP2E1的表达，升高的CYP2E1能产生活性氧，进一步损害线粒体功能，形成恶性循环[9]。

4.中医药通过调节线粒体功能改善糖代谢

4.1 中医药改善线粒体形态

王晓华等[10]发现丹参与黄芪合用治疗糖尿病肾病，可以一定程度恢复线粒体结构。张婧怡[11]对雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠进行电针治疗，其结果能够调控线粒体动力学相关蛋白，增加线粒体融合、减少线粒体分裂，减少线粒体形态结构和功能的损伤。

4.2 中医药减少线粒体氧化应激

展平[12]对C57BL／6J小鼠进行高脂饲料干预诱导IR模型，用姜黄素治疗，发现能缓解细胞线粒体氧化应激作用，保护线粒体功能；并且能通过抑制钙超载，保护钙依赖性蛋白激酶活性，从而保护了葡萄糖转运蛋白的细胞膜转位。鞠霖杰[13]通过对小鼠β细胞株MIN6细胞的研究表明，红景天苷通过抑制NOX-2活性降低活性氧的生成，恢复受损的线粒体膜电位。

4.3 中医药增加线粒体ATP合成

王会玲等[14]发现小檗碱可增加骨骼肌线粒体细胞色素氧化酶活性，提高线粒体生产ATP的速率，从而增加骨骼肌对葡萄糖的利用。

4.4 中医药减少胰岛β细胞凋亡

庞晓英[15]对糖尿病大鼠进行针刺或皮内针治疗，可抑制大鼠的促凋亡蛋白Bax，保护抗凋亡蛋白Bcl-2，减少线粒体细胞色素C的泄露，抑制caspase3和caspase9的激活，从而减少了胰岛β细胞的凋亡。田环环[16]对糖尿病大鼠电针胰俞穴、脾俞穴及肾俞穴，发现电针治疗可抑制线粒体凋亡途径中促凋亡因子BIM和caspase3的活化，减少胰岛β细胞凋亡。

5.展望

综上所述，线粒体功能障碍，与2型糖尿病有密切关系。中医药可以保护线粒体形态及功能，减少氧化应激，减少线粒体途径导致的β细胞凋亡，增加肝细胞及骨骼肌对葡萄糖的利用，从而改善糖代谢。今后可以把线粒体能量学作为治疗2型糖尿病的切入点，进一步研究其机理。目前只是基于临床应用经验，单独验证某个方药对线粒体的影响，未形成理论体系。目前的研究也更多是氧化应激，而对能量生产探讨比较少。我们应该进一步探讨，中药的泄热、化浊、活血等“泻”法，是否对应着减少氧化应激？中药的补阳、补阴等“补”法，可否能促进线粒体ATP的合成？运用中医药从线粒体角度治疗2型糖尿病，将是中西医结合科学值得深挖的研究领域。