重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的研究进展

刘 芳，任瑞芳(综述)，张朝辉，宋景贵(审校)

(1.新乡医学院第一附属医院神经内科,河南 卫辉 453100；2.新乡医学院第二附属医院神经内科,河南 新乡 453002)

近年来，脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的发病率呈逐渐上升趋势，最新研究表明全球范围内PSD的发病率为27.5%～62.5%，甚至发生在轻型卒中或短暂性脑缺血发作后[1]。尽管药物和电休克治疗可以用于PSD，但临床药物治疗周期通常较长，并存在头晕、恶心和性功能障碍等诸多不良反应[2]，电休克会损伤患者记忆力，大概50%的患者在一年的治疗以后无法获得缓解。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)有着精确控制刺激频率和位置的优点，这种优势为临床探索和治疗神经精神疾病提供了新的可能，目前对rTMS治疗PSD研究相对较少，了解rTMS治疗PSD的作用机制对于提高治疗效果和改进治疗方案至关重要，笔者旨在对rTMS治疗PSD的临床疗效、神经生物及神经影像学机制作一综述。

1 rTMS在PSD患者中的应用

应用单纯的rTMS治疗可以有效缓解PSD患者抑郁情绪。rTMS根据刺激频率大小可分为抑制皮质产生兴奋的低频rTMS(Low-rTMS)和促进皮质产生兴奋的高频rTMS(High-rTMS)，背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是治疗抑郁情绪的常规刺激靶点，临床常用的干预方案是针对左侧DLPFC(Left-DLPFC,L-DLPFC)的高频rTMS和针对右侧DLPFC(Right-DLPFC,R-DLPFC)的低频rTMS，以及将两种模式相联合。尽管上述rTMS方案对改善PSD的转归具有一定的效果，但关于何种干预方式治疗PSD疗效更好仍存在广泛争议[3]。出现研究结果不同的原因可能与rTMS各项刺激参数的设置情况有关，因此探索不同的治疗方案将是未来研究方向。

rTMS联合药物或康复疗法为治疗PSD提供更多选择。张朝辉等[4]研究显示rTMS联用氟西汀治疗PSD患者存在协同效应可以促进脑功能的修复，其疗效明显优于单用抗抑郁药物治疗，结局改善的原因可能是rTMS调节大脑皮质的兴奋性、增加其局部血流量，在此基础上使抗抑郁药物药效发挥更大的作用，形成良性循环。段好阳等[5]研究显示rTMS和康复治疗技术联合可能对神经机制产生协同影响从而更有效的改善抑郁情绪。有氧训练、认知行为疗法、音乐疗法对PSD的治疗亦有积极影响，未来的研究中可考虑将这些方法与rTMS结合，观察是否有更好的疗效。

近年来，由rTMS发展出的新型刺激模式在治疗抑郁情绪领域也备受关注。θ节律刺激(theta burst stimulation,TBS)与传统rTMS相比具有刺激频率高、刺激强度低、刺激时间短、改变皮层兴奋性持续时间长、不良反应小等优点[6]。TBS刺激模式主要有两种：间歇性θ节律刺激(intermittent TBS,iTBS)和持续性θ节律刺激(cntinuous TBS,cTBS)。iTBS刺激大脑皮层对于抑郁患者情绪改善的作用与H-rTMS一样有效，且iTBS可减少患者等待时间并降低缓解抑郁所需的成本[7]。研究显示R-DLPFC给予cTBS刺激联合L-DLPFC给予iTBS刺激与单一L-DLPFC给予iTBS刺激都具有良好的抗抑郁效果，且前者作用强于后者[8]。这些结果强调了TBS能够在更高的频率范围内调节皮层的兴奋性从而达到缓解抑郁情绪的目的，值得未来进一步深入研究。

2 rTMS治疗PSD的可能机制

2.1rTMS对神经生化、内分泌及免疫的影响 rTMS可以产生复杂的神经化学效应调节神经递质释放、改变相关受体的表达，通过调节神经内分泌系统中相关神经营养素水平产生神经保护作用，还可以减少神经免疫系统氧化应激并抑制炎症因子的产生以缓解抑郁症状。

2.1.1脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor,BDNF) rTMS可能通过调节BDNF水平治疗PSD。BDNF是广泛分布于中枢神经系统的重要神经营养因子，对与情绪和认知功能相关脑区的神经元的生存、生长和维持至关重要，在神经环路的形成和可塑性中发挥关键作用。Ifergane等[9]采用大脑中动脉闭塞的方法建立PSD模型大鼠，分析显示这些大鼠海马亚区、额叶皮质和下丘脑等脑区中BDNF水平显著降低。PSD患者血清BNDF水平显著低于无抑郁者，抗抑郁药物、有氧运动或rTMS可以增强脑内BDNF的表达从而减轻抑郁症状，这种治疗作用在BDNF基因缺失的动物中可以被消除[10]。H-rTMS可通过激活Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ-环磷酸腺苷-反应元件结合蛋白途径增强了BDNF的表达，促进海马细胞增殖和神经元分化，从而改善PSD抑郁症状，可能是rTMS改善PSD的机制之一[11]。

2.1.2单胺类神经递质 rTMS对多种神经递质的调控是其发挥抗抑郁效果的可能机制。单胺类神经递质主要包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，其神经元胞体多位于脑干，轴突通过丘脑和基底节至额叶皮质，在维持神经系统兴奋性中起重要作用。卒中引起传导通路被破坏可影响神经元突触单胺神经递质的浓度、转运和更新，导致其数量或功能改变，进而改变谷氨酸和γ-氨基丁酸信号的传导引发抑郁症状[12]。rTMS可以增加单胺类神经递质、激活γ-氨基丁酸系统并作用于室管膜下区诱导神经干细胞增殖[13]。rTMS还可以促进PSD患者纹状体及海马释放更多的多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质，在调控神经递质含量的同时降低每个单位大脑皮质去甲肾上腺素能受体的数量，使下丘脑突触后膜5-羟色胺受体敏感性削弱，从而缓解抑郁情绪[14]。

2.1.3炎性细胞因子 rTMS可以调节特定炎性细胞因子水平从而改善PSD患者情绪障碍。卒中部位缺血缺氧可诱导炎症机制，引发中心粒细胞、单核细胞迁徙和聚集，同时释放白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和C反应蛋白等多种炎性细胞因子，引起神经元变性、凋亡和再生能力下降，抑制ω-3脂肪酸和色氨酸合成代谢等多种应激途径导致抑郁[15]。炎性细胞因子还影响BDNF和其受体磷酸化表达，干扰单胺类神经递质分泌，从而间接促进PSD的发生。Tian等[16]对抑郁模型大鼠进行rTMS治疗7 d，结果显示大鼠海马肿瘤坏死因子α、白细胞介素1和白细胞介素6水平降低，抑郁样行为评估改善。Tateishi等[17]对11例难治性抑郁症患者给予H-rTMS治疗，治疗后患者的抑郁情绪和认知功能都较治疗前好转，且血清炎性细胞因子浓度较治疗前降低。

2.2rTMS对局部脑血流量、葡萄糖代谢的影响 rTMS可以促进缺血脑组织的血流动力学和增加侧支循环、改善糖代谢减低状态，为受伤组织提供一个有益的环境，进而缓解患者的抑郁症状。

2.2.1局部脑血流量 大脑的高代谢活动维持依赖于血流循环中持续的氧气和葡萄糖供应，脑血管狭窄导致局部血液动力学障碍引起大脑皮层对情绪信息的处理能力下降可能是PSD产生的机制。Amen等[18]通过脑灌注单光子发射计算机断层研究发现抑郁患者双侧额叶、右侧海马体、左侧楔前叶和小脑蚓部局部脑血流量下降。Shang等[19]采用20Hz的H-rTMS以L-DLPFC为靶点刺激健康受试者，结果显示真刺激组与自省有关的特定脑区局部脑血流量发生再分布，表现为左内侧颞叶皮质与海马局部脑血流量升高，楔前叶和小脑局部脑血流量降低，而伪刺激组患者没有产生任何局部脑血流量变化。Sallustio等[20]研究显示rTMS可在一定程度上增加脑血流速度、促进血管反应性，增加脑组织能量和氧供并缓解卒中损伤区域的功能缺损。以上结果表明，H-rTMS的有益效果可能是通过局部脑血流量重新分配实现，这可能是rTMS改善PSD的作用机制之一。

2.2.2局部葡萄糖代谢 rTMS可以调节局部葡萄糖代谢水平从而促进PSD患者的情感障碍恢复。Wei等[21]采用18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描发现PSD患者扣带回、额上回、眶回、直回的葡萄糖代谢水平与抑郁程度呈负相关。Gao等[22]对卒中模型大鼠给予H-rTMS，7 d后发现干预大鼠大脑皮层和纹状体葡萄糖代谢高于未刺激组和伪刺激组，神经评分和梗死体积的改善均高于另外两组，且免疫组化染色法测定结果显示rTMS可抑制细胞凋亡，促进神经再生。Baeken等[23]使用H-rTMS刺激L-DLPFC，结果显示患者膝下前扣带回葡萄糖代谢增加，同时抑郁程度较前减轻，提示rTMS可调节脑内葡萄糖代谢引发皮质调制改善长程神经元连接及神经网络广泛的功能改变从而缓解抑郁症状。

2.3rTMS对结构和功能神经影像学影响 近年来对于神经影像学研究进展较快，研究人员也开始关注rTMS治疗对PSD患者神经影像学改变的影响，涉及rTMS治疗PSD患者的任务态功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)研究较少，现主要从静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)和结构磁共振两方面进行简要综述。

2.3.1静息态功能磁共振成像 rs-fMR中血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号数据后处理方式主要分为两部分：研究单个BOLD信号、单个神经元自发活动变化特点的功能分化指标，多采用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)、比率低频波幅(fractional-ALFF，fALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)；研究不同脑区之间的功能连接、网络间相互作用的功能整合指标，多应用功能连接分析(functional connectivity，FC)或图论分析。

边缘叶-皮层-纹状体-苍白球-丘脑(Limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic,LCSPT)神经环路与抑郁症的发生相关，LCSPT神经环路包括皮层、基底核、丘脑、海马等多个部位，易受梗死累及，脑卒中可累及神经环路导致PSD。Yao等[24]显示抑郁患者右侧额中回和左侧中央前回的ReHo低于对照组，提示LCSPT神经解剖环路内reho值异常与抑郁情绪有关。朱祖福等[25]研究显示，与健康对照相比PSD患者双侧额叶、扣带回、基底节和海马ReHo值降低。杨蓉蓉等[26]研究表明，PSD患者较卒中后非抑郁患者右侧楔前叶、右侧后扣带回、右侧距状裂周围皮层的ALFF值明显降低，提示情绪障碍可能与相关脑区功能活性下降有关。近年来对PSD病理生理学的理解已经转移至基于神经网络失调的模型上，而不是局限于区域的神经解剖位置。Lassalle-Lagadec等[27]利用独立成分分析分方法研究显示，PSD严重程度与左内侧颞叶和楔前叶的FC呈正相关。虽然利用rs-fMR研究PSD很受青睐，但报道结果多种多样，尚无一致结论。

rTMS利用脉冲磁场作用于中枢神经系统，不仅调节刺激部位下的大脑皮层活动，还可以向刺激部位远处传播间接影响脑深部结构，从而改善情绪和认知功能。目前基于rs-fMR研究rTMS治疗效应的文章主要集中在非器质性抑郁患者，Zheng等[28]对抑郁患者进行rTMS治疗后DLPFC、额上回、右侧背侧前扣带皮层、颞上回的ALFF值均较治疗前增加，右侧背侧前扣带皮质、颞上回的FC密度升高，双侧舌回的FC密度降低，抑郁情绪较前改善。Liston等[29]研究显示，抑郁症患者在治疗前默认网络(default mode network,DMN)内的FC异常升高，rTMS治疗后DMN异常升高的FC回归正常水平，提示rTMS可能通过减少异常升高的FC来发挥作用。Eshel等[30]研究显示，rTMS可以增加DLPFC与全脑体素的功能连接，且基线时DLPFC较低的全脑功能连接在治疗后可能有更大程度的改善。得出不同结论的原因可能与研究对象的选择以及研究抑郁的不同时期选取等有关。rs-fMR为探索大脑的奥秘提供了更广阔的思路，未来可以在单纯抑郁患者的基础上开展更多PSD的研究。

2.3.2脑结构磁共振成像 PSD患者脑白质束的微结构损伤和灰质体积的下降与情绪障碍的发生有关，rTMS可以通过影响特定脑区白质纤维的完整性和灰质的体积改善脑功能。弥散张量成像是无创评估脑白质有效的方法，各向异性分数值(fractional anisotropy，FA)可以敏感地反映脑白质纤维的完整性。PSD患者额叶、颞叶、内囊前肢FA较健康对照组显著降低，白质束的微结构损伤可能导致前额叶-皮层下边缘系统神经解剖通路异常从而引发PSD患者抑郁症状的产生[31]。Peng等[32]选择左侧额中回为感兴趣区基于体素水平对H-rTMS治疗抑郁患者前后的FA进行分析，结果发现治疗效果与左额中回白质FA增加相关。

基于体素的形态学测量能定量计算局部灰、白质密度和体积的改变，从而精确地显示脑组织形态学变化。PSD患者前扣带回和双侧海马体积较卒中后无抑郁患者显著下降，可能与卒中后应激引起的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进及BDNF下降等代谢改变有关[33]。研究证明抑郁患者经rTMS治疗后左侧海马体积增加[34]，rTMS可能通过诱导突触和神经胶质细胞再生而引起灰质体积的增加。Lan等[35]研究显示经过rTMS治疗后抑郁患者左前扣带回、左侧岛叶、左侧颞中回等灰质体积增加，且前扣带回灰质体积的水平程度与抑郁情绪程度改善相关。随着磁共振仪器的磁场强度提高、扫描技术的不断革新，以及数据处理技术的不断完善，对rTMS治疗PSD的结构影像学研究将更加深入。

3 结 语

综上所述，rTMS的安全性和有效性不可否认，不同参数变量的组合可能直接或间接影响最终的疗效。rTMS治疗PSD的机制非常复杂，其他治疗方法相结合是未来趋势，通过神经生化、神经电生理、神经影像等技术将揭示更多深层机制，对治疗机制的探讨有益于精确干预措施的制定，从而更好地促进脑内代谢、神经重塑和再生。由于受限于成本和技术，部分研究存在样本量小、参数差异等问题，未来期待更多多中心、大样本、双盲的随机对照研究，促进个体化治疗，帮助PSD患者获得更理想的预后。