重组人生长激素治疗超大骨龄特发性矮小及偏矮儿童临床研究

潘丹丹 刘建华 余瑶

基因重组人生长激素临床主要用于治疗矮小症,矮小原因以特发性矮小(ISS)最为多见,占60%～80%［1］。成年矮身材标准：男性身高<160 cm,女性身高<150 cm,在此标准上,尚有大量偏矮儿童对身高有更高的要求。自2003 年食品药品监督管理局(FDA)批准rhGH 用于ISS 治疗后的十多年间,国内外大量青春期前及青春早期ISS 儿童接受治疗并取得良好疗效。由于我国人口基数大,矮小知晓率、治疗率低,临床上存在大量青春晚期骨龄接近闭合的ISS 及偏矮儿童。骨龄接近闭合时由于生长空间限制理论上即使给予rhGH 治疗其生长效应也有限,加之治疗方法特殊,花费昂贵,对于这部分孩子是否还有必要推荐或许可医疗干预,值得商榷。本院儿童生长发育专科门诊应用rhGH 对22 例超大骨龄ISS 及偏矮儿童进行临床研究,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012 年1 月～2017 年2 月本院儿童生长发育专科门诊接诊大骨龄儿童22 例,监测自然身高生长<0.5 cm/3 个月。其中ISS 组13 例,男4 例,女9 例。偏矮组9 例,男2 例,女7 例,身高达遗传靶身高范围低限。22 例中,男童6 例,年龄(14.42±1.10)岁,骨龄(16.09±0.29)岁,体重(47.67±9.62)kg,身高,矮小组(155.5±4.65)cm,偏矮组(163.45±2.76)cm；女童16例,年龄(13.54±1.41)岁,骨龄(15.25±0.16)岁,体重(44.43±6.63)kg,身高,矮小组(145.84±3.74)cm,偏矮组(152.44±2.71)cm。基础骨龄发育速度：按骨龄超过生活年龄1 岁为快速；低于1 岁为慢速；1 岁之间为常速。基础骨龄发育速度快速、慢速、常速分别有13 例、1 例、8 例。22 例患儿均无明显情绪、营养、运动及睡眠异常,无慢性疾病史及异常家族史,既往无使用rhGH 的历史。

1.2 方法 22 例患儿每晚睡前皮下注射国产rhGH 水剂0.20 IU/ kg,同时补充钙剂及多种维生素,并予生活指导,心理支持。每3 个月复诊,了解注射依从性,监测甲状腺功能、胰岛素样生长因子、空腹血糖、空腹胰岛素等［2,3］。身高测量由专人在一日中相近时间、同一器材完成。骨龄判断标准:G-P 图谱法,专人阅片。记录患儿基础及治疗后每3 月的身高(Ht)、体重(Wt),每6 个月复查骨龄(BA),治疗结束后统计用药时长、分析停药原因,计算最终身高收益。停药指征：GH 治疗每3 个月身高增长<0.5 cm 视为生长潜能耗尽,医疗建议停药,视为规范停药；应患方要求停药,视为提前停药。

1.3 观察指标 统计比较两组患儿治疗时长、临床疗效、停药因素及不良反应。

1.4 统计学方法 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；组内自身前后比较采用配对t 检验,计数资料以率(%)表示,采用秩和检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗时长 ISS 组患儿rhGH 治疗最终疗程3、6、9、12、18 个月例数分别为2、7、1、3、0 例；偏矮身高组患儿rhGH 治疗最终疗程3、6、9、12、18 个月例数分别为2、4、1、1、1 例。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿rhGH 治疗最终疗程比较(n)

2.2 临床疗效 rhGH 治疗3 个月时,共有2 例患儿身高增长<0.5 cm,判定为治疗无效,其中ISS 组及偏矮身高组各1 例,均为女童。另20 例患儿均治疗有效,有效率90.90%。ISS 组6 个月组7 例患儿Ht 收益为(2.33±0.41)cm,大于偏矮身高组4 例患者的(1.95±0.65)cm,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。超大骨龄治疗获益与基础身高是否到达遗传靶身高低限无明显相关性。两组患儿不同性别治疗前后身高比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 20 例rhGH 治疗有效的青春期超大骨龄儿童治疗后身高收益比较(n,,cm)

表2 20 例rhGH 治疗有效的青春期超大骨龄儿童治疗后身高收益比较(n,,cm)

注：与偏矮身高组比较,aP>0.05

表3 20 例rhGH 治疗有效的青春期超大骨龄矮小组及偏矮组男女生治疗前后身高比较(n,,cm)

表3 20 例rhGH 治疗有效的青春期超大骨龄矮小组及偏矮组男女生治疗前后身高比较(n,,cm)

注：与治疗前比较,aP>0.05

2.3 停药因素 每6 个月监测骨龄,所有病例均进展缓慢,治疗结束时骨龄无完全闭合者。治疗有效的20例患儿(矮小12例,偏矮8例)中规范停药6例(30%)；提前停药14 例(70%)。提前停药患方理由有：对停药时身高可接受5 例；经济原因2 例；认为收获过于有限4 例；升学住校不方便2 例；担心副作用1 例。

2.4 不良反应 两组各有1 例出现一过性空腹血糖损伤,治疗3 月时出现,同步胰岛素稍高,未超过正常高限2 倍。间隔4 周复查,血糖及胰岛素回落至正常。

3 讨论

身高的生长主要在于长骨的增长,长骨的增长主要在于长骨干骺端的软骨骨化,生长激素是促生长的重要因素之一。当骨骺与骨干完全融合后,长骨停止生长。骨龄未完全闭合前的儿童期矮身材根据不同病因有不同治疗方法,最常见的对症治疗方法是基因重组人生长激素长疗程注射治疗,疗效肯定［4］。骨龄闭合时禁忌使用生长激素。大骨龄目前在医学上无统一界限,共识上认为女性骨龄14 岁、男性骨龄16 岁时身高生长接近停止,接近此数值的骨龄可理解为大骨龄,然而男女上述骨龄X 线表现并不非常一致,女性14 岁骨龄X 线生长空间稍大于男性16 岁骨龄X 线表现［5,6］。为排除干扰因素,本组选取的研究对象为骨龄非常接近闭合的超大骨龄个体,即选取最小骨龄X 线表现为除尺桡骨干骺端及掌指骨2～5 中间指骨干骺端尚未融合外,其余均已完全闭合；选取最大骨龄X 线表现为仅有尺桡骨骨骺尚未融合,对照GP 图谱有上述X 线表现的男童骨龄范围为15.75～16.50 岁；女童骨龄范围为15.00～15.50 岁,使结果更具有研究价值。

3.1 rhGH 治疗青春晚期超大骨龄特发性矮小及偏矮可改善实际成年身高 根据矮小症诊疗规范建议GH治疗后每3 个月身高生长速度推算年身高生长速度,不足2 cm/年,即每3 个月<0.5 cm,视为无效。本组22 例使用生长激素治疗3～18 个月,其中20 有效,有效率90.90%。Rothenbuhler 等［5］报道使用rhGH 治疗15 例生长接近结束的青春晚期ISS 男童(11.1±4.8)个月,治疗有效并可改善成年身高。本组大骨龄rhGH 治疗结果显示虽然有效,但对终身高改善比较差异无统计学意义(P>0.05),考虑与治疗介入治疗过晚使得疗程有限限制有关。

3.2 青春晚期rhGH 治疗提前停药率高 20 例有效病例中,仅6 例是规范医疗建议停药,占30.0%。余14 例提前停药,这些患儿理论上还有继续治疗后身高增长余地。提前停药14 例中,因经济原因停药仅2 例,占14.3%。无一例因注射痛苦停药。由于普通身材矮小并无性命之忧,同时由于骨龄接近闭合,使得即便使用生长激素治疗疗效也极有限,换言之,治疗非必须、治疗后增高效果也非显著。因此认为可尊重患方提前停药意愿。结果显示,超大骨龄矮小儿童最后生长激素冲刺治疗虽然有效但最终结果并不能获得理想身高。但治疗过程可帮助患儿及其家庭逐渐接受孩子不太理想的身高现实,最终能产生“努力过了”的心理感受,对患方有益。

3.3 利益是考虑是否治疗的首要因素 国际共识指出,在已达ISS 诊断标准的基础上,这些孩子是否治疗,要在心理上衡量患儿矮身材的程度和社会适应的能力,要以患儿的利益为考虑的首要因素［7,8］,国际、国内GH 诊疗规范中也没有要求当儿童身高治疗到超过-2SD 时即刻停止治疗。本研究体会此处的“患儿的利益”指患儿的决定、患儿的积极心理感受,而不特别强调治疗后一定能多长多少身高。

综上所述,我们建议在特发性矮小症改善身高治疗上,医务人员不要给予过多主观推荐意见,既不夸大矮小症的危害,也不过分强调医疗花费的昂贵及治疗方法的特殊性,做到客观分析孩子矮小具体情况,详细告知可选择医疗干预方案,让患方充分了解后权衡利弊做出选择。对于更大骨龄即骨龄接近闭合的没有特殊基础疾病的特发性矮小及偏矮儿童是否还有必要推荐或允许使用生长激素增高治疗值得商榷。只要骨龄未完全闭合、排除禁忌证后,ISS 青春晚期是否选用医疗干预,建议尊重患方选择。身高已达遗传低限的偏矮儿童,在骨龄接近闭合、自然身高生长近乎停止时,若有明显心理影响、增高愿望强烈时,建议参照执行。