缺血性脑卒中血脂异常患者不同证候的脑卒中分型及炎性因子水平特点研究*

李中康，杨惠民，刘重琪，孙琛琛

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

中国血脂异常患病率逐年升高。血脂异常是缺血性脑卒中的重要危险因素[1]，研究表明血浆低密度脂蛋白、总胆固醇等水平与缺血性脑卒中发病风险呈正相关[2]。缺血性脑卒中病理机制复杂，其中炎症反应发挥着关键作用，主要表现为血脑屏障破坏后活性氧和毒性炎症介质的迅速涌入产生的脑损伤[3]。临床中缺血性脑卒中患者血脂异常高发，症状偏重，神经功能恢复较差，且血脂异常会导致缺血性脑卒中复发几率增高，在大动脉粥样硬化型脑卒中中更明显[4-5]，对血脂状况及脑卒中病因分型（TOAST）的研究十分重要。

中医药在缺血性脑卒中血脂异常的治疗中发挥着独特的作用，研究证实中药可降低炎症因子的水平，有助于控制炎症反应，减少脑损伤，促进神经功能恢复[6]。对中医证候的准确辨识是取得临床疗效的关键，缺血性脑卒中血脂异常时不同炎症因子水平在不同维度上反应了疾病的特征，而其与中医证候之间有无关系尚无研究。本研究通过分析缺血性脑卒中血脂异常患者的中医证候分布、不同中医证候间的脑卒中病因分型特点及相关因子包括Toll样受体4（TLR4）、转化生长因子-β激活的激酶1（TAK1）、核转录因子-κB p65（NF-κB p65）、白介素-6（IL-6）的水平差异，为中医证候的客观化及临床辨证提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究对象来源为2019年1—12月北京中医药大学东直门医院及北京中医药大学东方医院门诊及住院患者，健康体检者来自北京中医药大学东方医院体检中心。依据本研究的诊断标准、纳入与排除标准筛查后，记录符合缺血性脑卒中血脂异常患者作为研究对象。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 血脂异常诊断标准参照2016年修订版《中国成人血脂异常防治指南》[7]；缺血性脑卒中诊断标准参照2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]。

1.2.2 中医证候辨识标准 参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中血脂异常和脑卒中中医证候分型的诊断标准，填写《缺血性脑卒中血脂异常中医证候临床观察量表》，依据中医望闻问切四诊进行评分，总分≥6分即可诊断该证候成立。共分为5个证型，分别为：气虚血瘀证、风痰阻络证、肝阳上亢证、痰热腑实证、痰瘀互结证。

1.3 纳入标准 1）符合诊断标准（西医诊断标准和中医证候辨识标准）且缺血性脑卒中发病在2周内的患者。2）年龄50～90岁。3）能够配合研究，同意接受调查并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）缺血性脑卒中发病超过14 d及短暂性脑缺血发作者。2）半年内曾患急性心肌梗死、脑出血、严重创伤或重大手术者。3）合并心力衰竭、呼吸衰竭、严重肾功能不全等脏器功能衰竭者。4）临床资料不完全者或不能配合者。

1.5 研究方法

1.5.1 临床资料及中医证候采集 制定《缺血性脑卒中血脂异常中医证候临床观察量表》，经本研究团队统一培训后进行填表采集信息，每位患者的信息由两名医生共同收集记录，并由至少两名副高职称以上医师进行确认。

1.5.2 分组 根据中医证候辨识标准及临床证候观察量表评分，将患者分为5个证候组：气虚血瘀证、风痰阻络证、肝阳上亢证、痰热腑实证和痰瘀互结证。

1.5.3 实验室指标采集与检测 空腹采取静脉血，分离血清后用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清中TLR4、TAK1、NF-κB p65、IL-6 水平。

1.6 统计学方法 所得数据用SPSS 25.0统计软件进行处理，计量资料符合正态分布者采用均数±标准差（±s）表示，多组数据比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），组间两两比较，方差齐采用LSD检验，方差不齐采用Tamhane T2检验。计数资料以构成比及率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究共纳入缺血性脑卒中血脂异常患者170例，其中北京中医药大学东直门医院70例，北京中医药大学东方医院100例。其中男122例，女 48例；年龄（67.1±10.8）岁，平均年龄 67.08岁，其中 65～80岁患者占 48.2%，65岁以下患者占35.9%；体温（36.5±0.4）℃；心率（74.2±5.4）次/min；收缩压（144.6±16.1）mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa，下同），舒张压（81.9±11.2）mm Hg；体重指数（BMI）（24.4±4.3）kg/m2。中医证候分布情况中，痰瘀互结证最多（34.70%），气虚血瘀证其次（21.76%），其后依次是风痰阻络证（17.65%）、肝阳上亢证（14.12%）、痰热腑实证（11.76%）。将患者年龄、体温、心率、血压、BMI、血脂水平等方面进行比较，各证型之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1-3。

表2 不同中医证候血脂水平差异比较（±s）Tab.2 The distribution of blood lipid levels in different TCM syndromes（±s）mmol/L

低密度脂蛋白气虚血瘀证 37 5.76±0.37 2.27±0.94 0.97±0.23 3.93±0.31肝阳上亢证 24 5.89±0.41 2.03±0.34 0.88±0.15 3.92±0.25痰热腑实证 20 5.86±0.43 2.05±0.76 0.83±0.17 3.96±0.23风痰阻络证 30 6.00±0.44 2.39±0.61 0.93±0.16 3.91±0.31痰瘀互结证 59 5.89±0.76 2.39±0.93 0.92±0.22 4.00±0.51分型 例数 总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白

表3 不同中医证候人口学资料比较（±s）Tab.3 Comparison of demography data of different TCM syndromes（±s）

表3 不同中医证候人口学资料比较（±s）Tab.3 Comparison of demography data of different TCM syndromes（±s）

分型例数年龄（岁）体温（℃）心率（次/min）收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）BMI（kg/m2）气虚血瘀证 37 67.7±9.4 36.3±0.5 75.2±6.3 140.5±15.3 83.7±11.2 24.5±4.6肝阳上亢证 24 65.6±8.5 36.4±0.4 73.9±5.2 153.5±13.9 86.3±10.7 23.9±3.2痰热腑实证 20 68.1±9.6 36.5±0.4 72.7±5.2 145.3±16.2 78.6±10.3 24.7±4.1风痰阻络证 30 66.9±9.7 36.6±0.2 74.6±4.5 142.3±18.5 80.1±11.5 24.9±4.4痰瘀互结证 59 69.6±9.2 36.5±0.5 73.9±5.3 144.6±14.3 81.1±10.6 24.2±4.6

2.2 各中医证候患者脑卒中病因分型（TOAST分型）比较 中医辨证分型与TOAST分型总体差异具有统计学意义（χ2=24.18，P＜0.05）。观察各证型中TOAST分型可见，气虚血瘀证以大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型为主（78.3%）。痰瘀互结证以小动脉闭塞型为主（61.0%）。心源性栓塞型和原因不明型较少（各8.24%），其他病因型未在纳入患者中出现。见表4。

表4 不同中医证候间患者TOAST分型比较Tab.4 TOAST types of different TCM syndromes 例（%）

2.3 不同中医证候患者炎症因子差异比较 各炎症因子在中医证候中的水平均符合正态分布，与正常组相比，各组 TLR4、TAK1、NF-κB p65、IL-6 水平均明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），痰瘀互结证 TLR4、TAK1、NF-κB p65 的水平高于其他各组，气虚血瘀证的 IL-6 水平高于其他各组（P＜0.05）。各证候组之间炎症因子水平存在差异。见表5。

2.3.1 不同中医证候患者TLR4水平差异 与气虚血瘀证相比，痰瘀互结证TLR4水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。气虚血瘀证高于风痰阻络证（P＜0.05），风痰阻络证TLR4水平高于痰热腑实证，差异有统计学意义（P＜0.05）。痰热腑实证和肝阳上亢证差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 5。

2.3.2 不同中医证候TAK1水平差异 与气虚血瘀证相比，痰瘀互结证TAK1水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。气虚血瘀证高于风痰阻络证（P＜0.05），风痰阻络证TAK1水平高于痰热腑实证，差异具有统计学意义（P＜0.05）。痰热腑实证和肝阳上亢证差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 5。

2.3.3 不同中医证候NF-κB p65水平差异 与气虚血瘀证相比，痰瘀互结证NF-κB p65水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。气虚血瘀证与风痰阻络证相比，差异无统计学意义（P＞0.05），风痰阻络证 NF-κB p65 水平高于痰热腑实证（P＜0.05），痰热腑实证和肝阳上亢证差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.3.4 不同中医证候IL-6水平差异 与痰瘀互结证相比，气虚血瘀证IL-6水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。痰瘀互结证与风痰阻络证相比，差异无统计学意义（P＞0.05），风痰阻络证高于肝阳上亢证（P＜0.05），肝阳上亢证 IL-6 水平高于痰热腑实证（P＜0.05）。见表 5。

表5 不同中医证候患者中炎症因子水平（±s）Tab.5 The inflammatory factors content of different TCM syndromes（±s）

注：与正常组比较，*P＜0.05；与气虚血瘀证比较，#P＜0.05；与风痰阻络证比较，△P＜0.05；与痰热腑实证比较，▲P＜0.05；与肝阳上亢证比较，○P＜0.05；与痰瘀互结证比较，●P＜0.05。

IL-6（pg/mL）气虚血瘀证 37 56.81±6.01*△ 57.39±7.75*△ 65.30±5.23*○ 74.39±27.65*●肝阳上亢证 24 45.48±2.42* 46.90±2.12* 55.17±3.61*47.89±34.41*▲痰热腑实证 20 44.88±3.19* 45.35±2.89* 55.74±3.09*33.81± 3.51*风痰阻络证 30 50.33±4.28*▲ 51.22±2.53*▲ 61.13±4.96*▲ 53.11±37.63*痰瘀互结证 59 61.29±6.16*#67.57±5.10*#71.75±4.46*#52.72±14.37*○正常组 10 35.15±2.26 25.31±3.80 47.00±5.02 25.40± 2.57分型 例数TLR4（ng/mL）TAK1（ng/mL）NF-κB p65（ng/mL）

3 讨论

合理辨证使用中药，是控制缺血性脑卒中血脂异常后炎症反应，促进神经功能恢复，改善血脂水平与整体预后的关键，因此对该病的证候研究十分重要。本研究纳入的170例患者中，痰瘀互结证最多，气虚血瘀证其次，说明邪气的阻滞和正气的亏虚是血脂异常合并脑梗死病机的关键所在。中医古籍将脑梗死归入“中风”或“卒中”范畴，元代医家朱震亨在《丹溪心法》中提到：“半身不遂，大率多痰，在左属死血瘀血，在右属痰。”其基本病机是正气亏虚及五脏功能失调致使生理和病理产物蓄积，痰浊和瘀血内阻，从而损伤脑络。本研究亦发现，随着年龄的增长，脏腑功能逐渐下降，中医证候由实证逐渐向虚实夹杂证转化。五脏之气不足，则经络通行不畅，血脉为之壅滞；脾胃为后天之本，中老年人脾肾阳气渐亏，水液代谢失常致生痰浊。邪盛而正衰，往往是卒中后症状重、病情变化较快及神经功能恢复不佳的原因。

TOAST分型特点显示，痰瘀互结证多表现为小动脉闭塞型脑卒中，而气虚血瘀证多表现为大动脉粥样硬化型脑卒中。小动脉闭塞型脑卒中的患者，常表现为腔隙性脑梗死综合征，多以痰、瘀作为病理产物，阻塞细小络脉和气血的运行而致病，临床表现以“络脉受阻”为主，主要症状为舌强不语、反应迟钝、口中痰涎、神识昏蒙、舌暗苔厚、脉滑等。治疗时，在常规使用化痰散瘀药如半夏、南星、赤芍、红花等治疗基础上，可以针对小动脉闭塞的特征而加用通络药物，如当归、桂枝、鸡血藤及动物类药地龙、僵蚕、土鳖虫、虫等[10]。如闫华等[11]通过对98例急性缺血性脑卒中患者的随机对照试验，发现涤痰通络方可有效降低神经功能受损程度，增强脑内微循环及血流量，修复卒中后神经功能。而大动脉粥样硬化型脑卒中患者，多因“邪之所凑，其气必虚”，各脏腑“经脉亏虚”的情况较突出，临床表现为肢体软弱，偏身麻木，面色淡白，短气乏力，舌暗苔薄，脉沉涩等。大动脉粥样硬化型主要为颈动脉、大脑前中后动脉等血管闭塞或狭窄程度＞50%，病变基础为动脉粥样硬化。因此在治疗时，除了常规使用益气活血化瘀的药物，如党参、当归等，可以加用改善大动脉粥样硬化的药物如淫羊藿、杜仲、丹参等[12-14]。将中医证候的辨别与脑卒中病因分型结合，体现了中医辨证与辨病相结合的特点，从而取得更好的临床疗效。

本研究所选择的炎症因子在血脂异常合并脑缺血损伤中发挥重要作用，其发病机制与这些炎症因子的表达密切相关，然而炎症因子与中医证候特点是否有关联尚未研究。TLR4是Toll样受体家族的主要成员，是炎症激活的关键上游门户蛋白，主要激活NF-κB并参与脑组织损伤中的神经毒性反应[15]，诱导中性粒细胞进入脑实质迁移，导致神经组织进一步损伤，在中风复发过程中亦发挥着重要作用[16]。NF-κB是一种核转录因子，是炎症反应的中枢，在脑梗死后短期内大量表达，主要负责调控诱导黏附分子、促炎因子、趋化因子等多个炎症因子基因的转录和表达[17]。TAK1是促细胞分裂剂激活的蛋白激酶家族的一员，主要来源于小胶质细胞，是NF-κB的关键调节剂，参与调节脑缺血后神经炎症和细胞凋亡[18]，活化的TAK1可增加细胞凋亡率，并增加促炎细胞因子白介素-1β和肿瘤坏死因子-α的水平[19]。IL-6是具有免疫与炎症调节作用的多功能炎症因子，主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，其与患者病情严重程度、中风严重性、梗死体积及不良预后密切相关[20]。本研究显示，痰瘀互结证TLR4、TAK1和NF-κB水平明显高于其他证型。痰蒙心神，则出现昏仆谵语，痰浊壅遏气机的运行，气行不畅，无力推动血行而结为瘀血，瘀血留阻经脉，不通则痛，营血不能濡养肌肤筋脉，则见肢体疼痛、麻木不用。痰瘀互结证中3种炎症因子均高表达，提示痰瘀互结证较其他证候的炎症反应程度更重，可以看作痰浊、瘀血等“邪气盛则实”在血清微观指标中的具体体现。病理产物阻滞经络气血的运行是缺血性脑卒中血脂异常病机的关键，与西医血管梗死及炎症因子聚集损伤脑组织的发病机制的认识相符[21]。《黄帝内经》言：“精气夺则虚。”气虚血瘀证多集中在80岁以上老年人，这类患者多有年老体弱，脏腑精气不足，正气亏虚的特点。“邪之所凑，其气必虚”。正气亏虚则邪气聚而为乱，正气无力抗邪则瘀血深入脉络脑髓导致疾病加深加重。IL-6可通过对细胞通路的反馈调节作用引起瀑布式的级联反应，导致血脑屏障的破坏而加重损伤，其水平高低体现了脑组织受损的程度[22-23]。本研究发现气虚血瘀证IL-6水平最高，与临床观察到的80岁以上老年患者神经功能受损情况更加突出的现象相一致，佐证了上述邪正关系及病理过程。痰热腑实证病机在腑气不通而致使气血逆乱，痰浊蒙蔽心神脑窍而致昏扑；肝阳上亢证病机为肝木阳气亢盛引起的气血逆乱，且与情志因素相关。风痰阻络证除了痰邪阻滞经络气血外，亦有外感之邪及内动之风的致病因素在，三者病机特点各异。且本研究发现，在纳入的上述3个证候的患者中，虽然西医诊断相同，但是由于证候具有各自的病因病机特点，其炎症因子水平也有差异，说明在同一种疾病下的不同证候可能具有不同的物质学基础，具体有待进一步研究，同时也说明在临床上更需要将辨病和准确的辨证相结合才能发挥更好的疗效。

本研究表明，缺血性脑卒中血脂异常不同证候间TOAST分型及炎症因子水平存在差异，中医病机与西医的病理机制具有一致性，炎症因子水平特点在一定程度上为中医辨证分析提供微观指标依据，临床上准确的分型辨证用药有助于降低炎症反应损伤，促进神经功能恢复以提高疗效。在下一步研究时可增加样本量，并增设临床药物干预组进行前后对照，探讨中医中药在治疗中的特点和优势，为中西医结合防治血脂异常合并脑卒中提供客观依据和思路。