扶正肃肺合剂联合吉非替尼治疗肺脾气虚型肺腺癌36例临床观察*

叶海英，胡陵静，韩荣龙，朱立芬，郭婷婷，何 苗，刘向余，张国铎

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.重庆市中医院，重庆 400021；3.重庆医科大学，重庆 400030）

肺癌现为恶性肿瘤死亡的首位原因，其中腺癌占肺原发肿瘤的40%。目前腺癌的治疗方法包括手术、放化疗及靶向治疗，其中肺癌的靶向治疗以其疗效明显而被临床广泛应用[1]。但在靶向药的使用中，容易出现耐药倾向。还有部分患者出现皮疹、腹泻等副作用，给患者带来极大的痛苦，导致患者不能耐受而中止治疗[2]。西医靶向治疗配合中医辨证论治，针对性治疗靶向药物的不良反应，加强靶向药的治疗作用，取得了一定的临床疗效，在临床得到了极大的运用[3]。基于此，重庆市中医院肿瘤血液科于2018年4月至2019年9月期间应用扶正肃肺合剂联合分子靶向药吉非替尼治疗肺脾气虚型肺癌患者36例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）年龄18~65岁；（2）经病理明确诊断的肺腺癌Ⅲ期患者；（3）基因检测提示EGFR突变阳性，既往未行靶向治疗；（4）无法手术的带瘤患者；（5）中医辨证为肺脾气虚型；（6）Karnofsky（KPS）评分≥70分；（7）心电图、血常规、肝功能及肾功能检查正常；（8）预计生存期＞3个月；（9）自愿接受本治疗和随访的患者。

1.2 研究对象本研究获得医院伦理委员会批准（2019/yy-22）。选取2018年4月至2019年9月在重庆市中医院肿瘤血液科住院，符合纳入标准的72例肺脾气虚型肺腺癌患者进行临床治疗和疗效观察。将72例肺腺癌患者随机分为治疗组和对照组，各36例。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 口服吉非替尼片（易瑞沙，250 mg/片，厂家：Kagamiishi Plant,Nipro PHarma Corporation，批号：181201），1片/次，1次/d，连续服药4周。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上，同时予以扶正肃肺合剂（由黄芪30 g，茯苓15 g，桃仁30 g，女贞子30 g，白花蛇舌草30 g，北沙参30 g，苦杏仁12 g，枳壳12 g，仙鹤草30 g，陈皮12 g，薏苡仁30 g，重楼20 g，半枝莲30 g，白术15 g，冬瓜子30 g，法半夏12 g，猪苓24 g，麦冬15 g，芦根30 g，甘草6 g组成；重庆市中医院药剂科制作，100 mL/瓶；制作方法：以上20味饮片，加水煎煮3次，每次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100 mL，加入防腐剂，混匀，装瓶）口服，1瓶/d，分早中晚3次服用，连续服药4周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]，肺脾气虚主症：久嗽痰稀、胸闷气短、神疲乏力；次症：腹胀、纳呆、便溏；舌脉：舌质淡、苔薄、边有齿痕，脉沉细。主症症状按由轻到重量化评分分别记为2、4、6分，次症症状量化评分由轻到重分记为1、2、3分。

1.4.2 生活质量评价 根据KPS评分标准[5]。

1.4.3 不良反应评定 以观察皮疹及腹泻为主，依据美国国家癌症研究所（NCI）制定的毒性评价标准[6]评定。皮疹0度：无；Ⅰ度：红斑；Ⅱ度：干性脱皮、水疱、瘙痒；Ⅲ度：湿性皮炎、溃疡；Ⅳ度：剥脱性皮炎、坏死，需手术。腹泻0度：无；Ⅰ度：短暂，＜2 d；Ⅱ度：能忍受，≥2 d；Ⅲ度：不能忍受，需治疗；Ⅳ度：血性腹泻。

1.4.4 实验室指标 治疗前后需监测患者心电图、肝功能、肾功能、血常规指标。

1.5 疗效标准

1.5.1 瘤体控制疗效 依据Recist实体瘤的评价标准[7]，通过CT检查评价病灶直径之和的变化。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，时间维持≥4周；部分缓解（PR）：肿瘤缩小≥30%，时间维持≥4周；病情稳定（SD）：非PR或非PD；病情进展（PD）：肿瘤增大≥20%，或出现新的病变。完全缓解和部分缓解为有效。

1.5.2 中医单项症状疗效 依据中医证候积分判定，单项症状积分比=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：积分比＞60%；有效：30%≤积分比≤60%；无效：积分比＜30%。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件。计量资料符合正态分布，采用“均数±标准差”（±s）表示，满足方差齐性，组间比较采用成组t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，不满足方差齐性时，使用秩和检验。计数资料采用例和率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料两组患者年龄最大者均为65岁，最小者均为46岁；治疗组中男性患者13例，女性患者23例，对照组中男性17例，女性19例；治疗组患者病程最长24个月，最短2个月，对照组患者病程最长23个月，最短5个月。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者瘤体控制疗效比较治疗组总有效率为66.67%（24/36），对照组总有效率为50.00%（18/36），但差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2）

表2 两组患者瘤体控制疗效比较（例）

2.3 两组患者中医证候疗效比较治疗组咳嗽咳痰、胸闷气短、神疲乏力、腹胀、纳呆、便溏等症状均较对照组明显改善（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者单项症状疗效比较

2.4 两组患者治疗前后生活质量评分比较两组患者治疗后KPS评分均较治疗前升高（P＜0.05），治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较（±s，分）

表4 两组患者治疗前后KPS评分比较（±s，分）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后治疗组 36 79.47±9.34 88.26±9.45a b对照组 36 77.64±6.23 80.45±10.37b

2.5 两组患者不良反应比较治疗组患者皮疹、腹泻的发生率分别为33.33%（12/36）和27.78%（10/36），均低于对照组的55.56%（20/36）和55.56%（20/36）（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者不良反应比较（例）

2.6 两组患者实验室指标比较两组患者治疗前后心电图、肝功能、肾功能、血常规结果均处于正常范围，未见明显异常。

3 讨 论

肺癌是一种源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。目前全世界各国肺癌的发病率和死亡率都在逐年上升，据世界卫生组织统计，肺癌的发病率为恶性肿瘤之首，严重威胁人类的健康及生命。肺癌按病理可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占肺癌的80%~90%，而腺癌占非小细胞肺癌的40%[8]。肺癌的治疗方式目前采取的是以手术为主的综合治疗，但是绝大部分患者确诊肺癌时已经丧失了手术时机，虽采取了放疗、化疗等治疗，临床效果仍欠佳，也给患者带来了难以避免的副作用。目前肺癌的5年存活率仅为15%[9]。

近年来，分子靶向药的发现和应用给肺癌的治疗带来了较大的希望。作为分子靶向治疗的吉非替尼在临床中效果显著，是目前EGFR突变患者的一线选择[10]。但有临床研究表明，即使是治疗有效者，多数也会在治疗6~12个月发生不同程度的耐药现象，导致其疗效显著降低、肿瘤进展[11]。而研究其耐药发生的机制可能与表皮生长因子受体二次突变、其他酪氨酸激酶家族受体异常活化及信号通路成分或调解因子基因表达的改变等有关。也有研究表明可能与EGFR受体内化及肿瘤微环境改变相关，对于耐药的发生目前暂无药物或其他方法治疗。对于肿瘤耐药后的治疗具有极大难度，临床观察发现肿瘤耐药发生后会出现较快的进展，导致后续治疗的有效性受到极大影响，致使肿瘤患者的生存周期及生存质量均受到极大影响[12]。同时在研究中发现大多数患者在使用吉非替尼靶向治疗过程中均出现不同程度的皮疹、腹泻等症状，皮肤毒性作为最常见的不良反应，发生率达60%~80%[13]，而腹泻的发生率约为55%[14]，症状较轻者通过对症处理可缓解，但严重的副反应给患者带来极大的不适感，甚至有患者因不能耐受副反应而中止药物治疗，从而导致其临床使用受到限制[3]。

中医药治疗肺癌虽有其疗效，但较之西医，治疗周期较长，缺乏大样本的临床数据研究，偏于个人体会和经验总结，循证医学的证据不足，中医常作为辅助治疗方式出现，常用于减轻恶性肿瘤放疗、化疗、靶向、免疫治疗中及治疗后的毒副反应。临床大量观察发现中药联合治疗有其不可替代的作用，将中医的辨证论治与西医的精准治疗相结合，提高了临床有效率，减少了副反应的发生，因此中西医结合治疗成为肿瘤综合治疗的重要治疗方式[15]。

中医认为本病病机为正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，导致肺脏功能失调，肺气敛郁，宣降失司，气机不利，血行瘀滞，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻络脉，于是瘀毒互结，日久形成肺部积块[16]。因此，肺癌是因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚、局部属实的疾病。肺癌的主要症状为咳嗽、咳痰，因此中药治疗应发挥其特色，以扶正祛邪、标本兼治为原则，治以扶正抗癌、祛痰宣肺为主。采用黄芪、茯苓、桃仁、女贞子、白花蛇舌草、半枝莲等药物制成扶正肃肺合剂，治以益气健脾，肃肺祛痰，散结抗癌[17]。

扶正肃肺合剂是重庆市名中医周家明研发的中药制剂（渝药制卫Z20051143），经过周家明三十余年临床应用，取得了较好的临床疗效。方中黄芪扶正补气为君药；茯苓、白术健脾渗湿，陈皮、法半夏理气行滞，又能燥湿化痰共为臣药；枳壳行气化瘀，女贞子补益肝肾，北沙参、麦冬滋阴润肺，苦杏仁止咳平喘，薏苡仁利水渗湿，冬瓜子清肺化痰，猪苓利尿渗湿，芦根清热生津，重楼、白花蛇舌草、半枝莲清热解毒抗肿瘤，共为佐药；甘草调和诸药为使药。综观全方，君臣相辅，配合得当，能滋阴而不滞腻，降逆而不燥伤阴液，可使虚热清，阴津复，脾胃得以养，肺得以润，共凑扶正肃肺、益气健脾、祛痰除湿之功，运用于各期肺癌引起的咳嗽、胸闷、痰多、胸痛、食欲不振、身软乏力等。中医认为，放疗、化疗、靶向治疗等均为热毒之邪，热毒郁于肌表，发为皮疹[18]，热毒郁于大肠，发为泄泻[19]，方中重楼、白花蛇舌草、半枝莲可清热解毒，既可透邪出肌表，亦可清泄腑热，加之黄芪补气，茯苓、白术健脾，增强止泻之效。

本研究结果发现，在瘤体大小控制方面，治疗组总有效率为66.67%（24/36），对照组总有效率为50.00%（18/36），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组咳嗽咳痰、胸闷气短、神疲乏力、腹胀、纳呆、便溏等症状均较对照组明显改善（P＜0.05）。两组患者治疗后KPS评分均较治疗前升高（P＜0.05），治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。治疗组患者皮疹、腹泻的发生率均低于对照组（P＜0.05）。由此说明，在临床使用吉非替尼联合扶正肃肺合剂治疗，其治疗有效率明显升高，同时可明显减轻因靶向药物导致的皮疹、腹泻等不良反应，提高患者生活质量，证明扶正肃肺合剂可对靶向药物的治疗起到减毒增效的作用。同时在治疗前后心电图、肝功能、肾功能、血常规指标均未见明显异常表现，说明扶正肃肺合剂临床使用安全，无明显不良反应。

综上所述，扶正肃肺合剂联合吉非替尼治疗肺脾气虚型肺腺癌患者效果明显，不良反应发生率低，对靶向药的使用可起到减毒增效作用。但该研究观察周期较短，临床样本数较少，观察指标少，暂无法证明该合剂是否可拮抗或延长吉非替尼耐药时间。因临床观察无法进一步提供实验室数据证明其作用机制，且中药合剂成分复杂，无法进一步提取有效成分，后续需进一步设计研究方案，延长观察周期、扩大样本数进行研究观察。