血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平与子宫内膜异位症不孕关系

谢 岚 蒲丽蓉 张思沉

四川省广元市第一人民医院(628017)

子宫内膜异位症(EMT)在育龄妇女中发病率达20%[1]。EMT进展主要经过异位内膜黏附、侵袭与血管形成3个步骤，血管生成是导致EMT发生的必然条件。目前，EMT的发病机制仍不明，但有研究认为，患者外周血及腹腔液中自然杀伤细胞活性下降明显，这可能是导致EMT发生的原因之一[2]。另有研究[3-4]指出，在EMT患者中白细胞介素-6(IL-6)、IL-37、肿瘤坏死因子(TNF-α)参与了EMT的发生与发展。但目前IL-6、IL-37与TNF-α与EMT关系多为单一性研究，无三者与EMT的关系研究。基于此，本文结合临床实践，回顾性分析EMT合并不孕临床资料，分析血清与腹腔液中IL-6、IL-37与TNF-α水平变化及与EMT合并不孕关系，为临床诊断及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年11月-2020年3月本院行腹腔镜手术经病理证实为EMT患者82例临床资料，其中单纯EMT45例、EMT合并不孕37例；同期行卵巢囊肿、畸胎瘤与子宫肌瘤手术治疗的患者50例为对照组。纳入标准：①EMT均符合诊治指南标准[5]且经手术确诊；②不孕者不孕时间≥2年；③临床资料完整。排除标准：①患者1个月内接受过相应治疗；②患有严重心、肝、肾疾病或是功能异常；③患有精神抑郁类疾病与长期服用此类药物；④凝血功能障碍，内分泌、代谢异常。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 激素检测方法

血清标本：取患者静脉血离心留血清-80℃保存待检。腹腔液标本：行腹腔镜检查时，采用吸引管吸取其子宫直肠陷凹与子宫膀胱凹腹腔液离心取上清液，-80保存待检。酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒购自上海通蔚生物科技有限公司，将血清、腹腔液标本解冻后，使用试剂盒检测血清、腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平。

1.3 观察指标

观察3组IL-6、IL-37、TNF-α表达情况，采用受试者操作特征曲线(ROC)分析血清、腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α对EMT及EMT合并不孕预测价值。采用Pearson相关性分析对IL-6、IL-37、TNF-α之间相关性进行分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

单纯EMT组年龄(31.8±8.6)岁(21～43岁)，EMT病程(11.9±1.7)月(6～20月)，根据美国生殖学会EMS分期法(r-AFS)分为Ⅰ期11例、Ⅱ期18例、Ⅲ期7例、Ⅳ期9例。EMT合并不孕组年龄(31.3±8.5)岁(22～42岁)，EMT病程(11.6±1.8)月(5～21月)，不孕≥2年，Ⅰ期5例、Ⅱ期12例、Ⅲ期10例、Ⅳ期10例。对照组年龄(32.0±8.8)岁(23～44岁)。3组年龄无差异(P>0.05)。

2.2 血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α水平

血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平EMT合并不孕组高于单纯EMT组，且两组均高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 IL-6、IL-37、TNF-α预测疾病价值

血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α联合检测的预测效果均高于单独指标检测。见表2。

表1 各组血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α水平对比

表2 血清及腹腔液各指标对EMT与EMT合并不孕的预测价值

2.4 IL-6、IL-37、TNF-α水平相关性分析

根据Pearson相关性分析显示，血清及腹腔液IL-6与IL-37、TNF-α，IL-37与TNF-α均呈正相关关系。见图1～图6。

图1 血清IL-6与IL-37相关性散点图

图2 血清IL-6与TNF-α相关性散点图

图3 血清IL-37与TNF-α相关性散点图

图4 腹腔液IL-6与IL-37相关性散点图

图5 腹腔液IL-6与TNF-α相关性散点图

图6 腹腔液IL-37与TNF-α相关性散点图

3 讨论

EMT是育龄女性常见疾病，EMT虽为良性疾病但性质较恶劣，可致患者痛经、慢性盆腔痛、月经异常及不孕的发生[6-7]。EMT发病机制尚不明确，但有研究认为与经血倒流有关。对于大部分育龄女性而言，经血倒流可通过自身调节功能清除子宫内膜中淤血，但有部分患者因自身原因与外界因素影响机体调节功能，导致子宫内膜病灶无法得到完全清除，病灶易被逆流的经血带入盆腔并种植于盆腔内，在免疫应答、血管内皮生长因子的刺激下形成EMT[8]。有研究[9]指出，EMT可能是一种全身心自身免疫性疾病，EMT患者血清与腹腔液中多种细胞因子参与机体炎症、免疫调节功能，导致腹腔免疫功能紊乱，盆腔内无菌性炎症反应增加，引起EMT的发生。

本研究结果表明：单纯EMT及EMT合并不孕患者的血清和腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平均高于对照组，而EMT合并不孕患者更高。ROC曲线分析显示，血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平联合对预测单纯EMT与EMT合并不孕价值很好。表明IL-6、IL-37、TNF-α参与了EMT及EMT合并不孕的疾病发展。分析原因：IL-6在炎症反应与机体免疫调节过程中起关键性作用，若IL-6高表达状态会刺激P450芳香酶表达，促进子宫内膜种植发生。研究[10-11]指出，EMT与EMT合并不孕患者血清、腹腔液中IL-6水平均会升高，影响卵泡的发育及卵巢分泌功能紊乱，从而诱发不孕发生。IL-37属IL-1家族成员，可抑制树突细胞与巨噬细胞产生促炎因子，抑制炎症发生。本研究EMT及EMT合并不孕患者IL-37处于高表达状态，可能是IL-37通过促进巨噬细胞增生，激活机体产生大量的TNF-α，导致免疫调节功能紊乱与局部炎性反应，促进EMT的发生；且随疾病进展IL-37表达增多，EMT合并不孕患者体内免疫功能失调更加严重，炎性反应进一步加重从而导致不孕的发生[12]。TNF-α具有免疫调节、炎症介导等作用。若TNF-α释放过多会导致与其他细胞因子关系失调，引起机体病理损伤。本研究EMT与EMT合并不孕患者血清及腹腔液中TNF-α水平均处于高表达，可能是EMT刺激机体产生相应的免疫体液，使腹腔液与血清中巨噬细胞增加，导致TNF-α大量产生参与机体炎症反应，促进异位子宫内膜间质细胞与间皮黏附，同时刺激间质细胞增值，形成异位内膜病灶[13-14]。而EMT合并不孕患者TNF-α水平更高，这与患者自身内分泌与免疫功能紊乱严重有一定关系，众多因素影响下导致TNF-α处于更高表达状态[15]。本研究结果，IL-6、IL-37、TNF-α之间呈正相关关系。这表明3者会随之一方的升高而升高，下降而下降。

综上所述，血清与腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平与EMT发病及EMT合并不孕有密切关系，且3者相互呈现正相关关系。