孕早期维生素D水平与妊娠期糖尿病发生风险关系

武艳琪

河南省周口市妇幼保健院(周口市儿童医院)(466000)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见代谢紊乱性疾病，我国孕妇GDM 的发病率高达20%以上[1]，严重影响母婴健康。维生素D(VD)是机体必不可缺的维生素，妊娠期由于胎儿生理需求，孕妇易出现VD缺乏。有研究认为VD的缺乏可能参与了GDM的发生发展并与妊娠结局关系密切[2]。然而，由于样本量、种族及季节的差异，各研究结果不尽相同。25羟维生素D[25(OH)D]是维生素D的主要储存形式。本研究探讨妊娠早期25(OH)D水平与血糖水平的相关性，为GDM防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月-2020年1月于本院行产前检查的妊娠早期孕妇1074例作为研究对象，年龄18～40岁，妊娠10～13周+6，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检测时间为妊娠24～28周。排除标准：①多胎妊娠；②未于本院行OGTT；③妊娠前诊断或可疑糖代谢异常；④合并贫血、甲状腺疾病；⑤患有妊娠期高血压疾病、妊娠期胆汁淤积综合征等妊娠期特有疾病或合并症；⑥辅助生殖技术受孕。本研究对象均知情同意，研究方法通过院伦理委员会审核。

1.2 研究方法

搜集所有研究对象一般资料，内容年龄、体质指数(BMI)、入组时间、入组孕周，随访OGTT检测孕周及结果。入组时嘱孕妇禁食8h，次日清晨采集空腹静脉血离心取上清，化学发光免疫法检测血清25(OH)D，试剂盒购于意大利DiaSorin公司。敏感度为10nmol/L，检测范围为10～375nmol/L。

1.3 分组标准及评价指标

参照妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[3]诊断GDM。将研究对象分为GDM组及血糖正常组，比较组间血清25(OH)D水平。根据美国国家科学院医学研究所推荐标准[4]，将研究对象分为25(OH)D<30nmol/L VD严重缺乏、30nmol/L≤25(OH)D<50nmol/L VD轻度缺乏、25(OH)D≥50nmol/L VD正常。比较不同VD缺乏程度孕妇血糖水平、GDM发生风险。

1.4 统计学分析

使用SPSS 21.0对数据统计分析。计量资料组间比较采用方差分析，计数资料组间比较运用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验，多因素分析选择二分类或有序多分类logistic回归分析，预测效能采用ROC曲线分析，计算曲线下面积(AUC)。P<0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及血清25(OH)D水平比较

1074例研究对象，VD严重缺乏218例(20.3%)，VD轻度缺乏431例(40.1%)，VD正常425例(39.6%)，各缺乏程度孕妇的年龄、BMI、25(OH)D检测孕周、OGTT检测孕周、入组季节均无差异(P>0.05)。GDM组167例(15.6%)，血糖正常组907例(84.5%)，GDM组年龄及BMI大于血糖正常组(P<0.05)，血清25(OH)D水平低于血糖正常组(P<0.05)；25(OH)D检测孕周、OGTT检测孕周、入组季节两组无差异(P>0.05)，GDM组中VD严重缺乏54例(32.3%)，VD轻度缺乏89例(53.3%)，VD正常24例(14.4%)。见表1。

2.2 不同VD缺乏程度孕妇OGTT结果比较

VD严重缺乏孕妇的空腹、OGTT1h、OGTT2h血糖水平均高于VD轻度缺乏与VD正常孕妇(P<0.05)；VD轻度缺乏孕妇OGTT1h、OGTT2h血糖水平高于VD正常孕妇(P<0.05)，而空腹血糖无差异(P>0.05)。见表2。

2.3 VD缺乏与GDM发生率及风险评估

VD正常组、VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇GDM发生率逐渐升高，VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇GDM发生风险逐渐增加(均P<0.05)。见表3。

表1 各组孕妇一般资料及血清25(OH)D水平比较

表2 不同VD缺乏孕妇OGTT结果比较

表3 不同VD缺乏孕妇GDM发生率及风险评估

2.4 妊娠早期25(OH)D对GDM的预测价值

通过ROC曲线分析发现，25(OH)D对GDM具有预测效能(P<0.001，95%CI 0.126～0.310)，AUC为0.782，截断值为42.2nmol/L，灵敏度为78.2%，特异性为59.7%。

2.5 GDM组不同VD缺乏孕妇OGTT异常类型及风险评估

VD正常、VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇OGTT异常类型构成存在差异(P<0.05)，主要表现为OGTT 1项异常比例逐渐降低，OGTT 2项及OGTT 3项异常比例逐渐升高。以VD正常作为参考，VD轻度缺乏并不会增加OGTT结果多项异常风险(P>0.05)，而VD严重缺乏孕妇OGTT多项异常风险升高(P<0.05)。见表4。

表4 GDM组不同VD缺乏孕妇OGTT异常类型及风险评估

3 讨论

GDM与孕妇胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损有关[5]。VD经典作用是调节钙磷代谢，维持骨骼稳定；此外，VD还在胰岛素及葡萄糖代谢中发挥重要作用，包括促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感。VD缺乏可以导致钙离子减少，影响胰岛β细胞功能抑制胰岛素的分泌，从而影响葡萄糖代谢，增加糖尿病风险[6]。有研究发现基础状态的血清25(OH)D3与血糖水平及胰岛素抵抗指数呈负相关[7]。同时发现VD受体存在于肝脏、骨骼肌、脂肪细胞等胰岛素作用的靶器官，推测糖尿病患者外周组织对胰岛素敏感性也受VD的影响。因此，VD缺乏的糖尿病患者并发症发病率明显增加[8]。

妊娠期VD缺乏比例较高。中国城市孕妇VD缺乏发生率为74.3%[9]。虽然GDM与2型糖尿病有相似的病理生理基础，但VD缺乏与GDM的关系尚不明确。有研究[10]显示GDM孕妇血清25(OH)D水平显著低于正常孕妇，妊娠中期VD缺乏可导致GDM发生风险增高，VD严重缺乏孕妇GDM发生风险是VD正常的2.09倍[11]。此外，VD与GDM孕妇妊娠结局有关，补充维生素D可明显改善GDM妊娠结局[12]。然而也有不同结论，有研究[13]发现孕15周时25(OH)D与GDM发病不存在相关性。各研究结论不一致的原因考虑为检测孕周、种族、病例数不尽相同所致。此外，GDM多妊娠中期被诊断，检测25(OH)D水平的孕周多为妊娠中期，妊娠早期25(OH)D水平与GDM发生风险的研究较少。

本研究检测1074例妊娠10～13周+6孕妇血清25(OH)D水平及OGTT结果。比较后发现，GDM孕妇妊娠早期时血清25(OH)D水平低于血糖正常孕妇；25(OH)D水平分组发现，VD正常、VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇的OGTT1h、OGTT2h血糖水平逐渐升高，而空腹血糖仅在VD严重缺乏孕妇中明显升高，在VD轻度缺乏及VD正常孕妇未见差异，推测VD缺乏对服糖后血糖影响较大。VD严重缺乏孕妇GDM发生率最高、VD轻度缺乏组次之，相对于VD正常孕妇，VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇GDM发生风险分别增加了1.299、2.320倍。行ROC分析结果显示，妊娠早期母体血清25(OH)D对GDM具有预测效能，即当血清25(OH)D<42.2nmol/L时，GDM发生风险会大幅度增加。在GDM孕妇中按照25(OH)D水平分组对比发现，VD正常、VD轻度缺乏、VD严重缺乏孕妇的OGTT1项异常比例逐渐降低，OGTT多项异常比例逐渐升高，推测VD缺乏程度与GDM病情程度可能有关；进一步回归分析证实了这一点，VD严重缺乏与OGTT异常类型高度相关，且OGTT异常每升高1个级别(1项、2项、3项异常)的风险是VD正常孕妇的1.952倍。可见妊娠早期VD缺乏不仅增加了GDM发生风险，还与GDM类型关系密切。

总之，妊娠期母体VD水平尤为重要，与GDM发生及GDM的类型密切相关。目前，多数孕妇孕期补充VD的标准剂量为每天400 IU，但有研究[15]发现此剂量远远不足以纠正妊娠期VD的缺乏，建议在检测条件允许情况下，开展妊娠早期血清25(OH)D检测，根据缺乏情况选择适当的剂量，以达到干预效果。