碘营养结合甲状腺激素替代疗法治疗妊娠期亚临床甲减效果及其妊娠结局

王红梅 谢 斌 陈寒超 关 虹 李春芸

中南大学湘雅医学院附属海口医院(570203)

妊娠期亚临床甲减是临床常见的自身免疫性疾病，增加早产、死胎、流产、剖宫产发生几率[1]。有研究[2]表明，碘摄入量与甲状腺疾病关系密切，碘量缺乏或碘过量会相应增加甲状腺疾病发病率。统计发现，妊娠期女性碘缺乏率超过50%，碘供应充足地区妊娠女性甲状腺增大比例超过10%，碘缺乏地区甲状腺增大达20%～40%，轻度碘缺乏也会影响胎儿的智力发育[3-4]。因此，对妊娠期亚临床甲减患者应早期明确诊断，采用合理、有效的治疗措施。碘营养干预可在一定程度上改善人体甲状腺功能。甲状腺激素替代疗法是治疗亚临床甲减的有效方法，但对孕妇而言，及时准确补充甲状腺激素仍存在争议[5]。本研究对妊娠期亚临床甲减孕妇，采用碘营养结合甲状腺激素替代疗法治疗并进行观察，为临床治疗方案的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

该研究符合本院医学伦理委员会审批标准且审核通过。选取2018年1月-2020年3月本院收治的妊娠期亚临床甲减患者150例。纳入标准：①产前检查为初发亚临床甲减；②符合相关指南中亚临床甲减标准[6]；③未伴其他系统疾病；④经超声检查为宫内妊娠；⑤合并其他妊娠期疾病；⑥患者知情研究自愿签署同意书。排除标准：①有吸烟、饮酒、吸毒等不良史；②有家族遗传性疾病；③合并糖尿病、慢性消耗性疾病、心脑血管疾病及肝肾异常；④孕期补充碘剂；⑤孕期服用其他药物影响检测指标；⑥数据不完整。

1.2 治疗方法

妊娠期碘营养参考值：国家通用(UI)、矫正尿量(UI/Cr)，孕早期，<139μg/L碘缺乏， 140～219μg/L碘适量，220～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘过量；孕中期，<119μg/L碘缺乏，120～199μg/L碘适量，200～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘过量；孕晚期，<59μg/L碘缺乏，60～149μg/L碘适量，150～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘过量。按数字随机表法分为两组。①对照组：采用碘营养。患者口服含碘150μg/片的29多元维生素(善存，美国惠氏公司)；指导患者食用紫菜、海带等含碘高的食物。治疗期间严密观察病情变化，每2周监测1次甲状腺功能，孕晚期加强胎儿监测，监测血红蛋白，必要时给予抗贫血治疗。②观察组：采用碘营养结合甲状腺激素替代疗法。碘营养干预同对照组，同时口服左旋甲状腺素片(深圳市中联制药有限公司)，初始剂量12.5～50μg，每2周复查1次甲状腺功能，目标促甲状腺激素(TSH)值：0.3～2.5mIU/L，甲状腺功能处于正常高限<1/3，服用最初2周观察甲状腺功能，达标后每4周随访1次，孕32周再次随访1次。

1.3 观察指标

①对比两组患者甲状腺功能指标，即在干预前、孕32周时采集空腹静脉血，采用美国雅培12000化学发光免疫分析仪检测血清游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、TSH；②比较两组血压变异系数，即于干预前、孕32周时监测24h动态血压变化，记录患者24h收缩压(SBP)、24h舒张压(DBP)，计算血压变异系数；③对比两组妊娠结局、围生儿结局，妊娠结局：妊娠期糖尿病、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性、流产、早产；围生儿结局：出生低体重、新生儿窒息、新生儿畸形、先天性甲减；④统计治疗期间不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

对照组75例，年龄(26.9±2.8)岁(20～36岁)，孕周(13.8±1.7)周(8～24周)，体质指数(BMI)(26.9±2.4)kg/m2(21～30kg/m2)；观察组75例，年龄(27.1±2.9)岁(20～35岁)，孕周(14.2±1.7)周(8～26周)，BMI(27.0±2.4)kg/m2(21～30kg/m2)。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 甲状腺功能指标

干预前两组FT4、FT3、TSH含量无差异(P>0.05)；孕32周时两组FT4、TSH含量均较干预前改善，且观察组改善幅度大于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组干预前后甲状腺功能指标比较

2.3 血压变异系数

干预前24h SBP、24hDBP变异系数两组比较无差异(P>0.05)；孕32周时两组24h SBP、24h DBP变异系数均较干预前下降，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组干预前后血压变异系数比较

2.4 不良妊娠结局及围生儿结局

观察组不良妊娠结局发生率低于对照组(P<0.05)，见表3。两组均无新生儿窒息发生，观察组发生出生低体重儿1例，对照组发生出生低体重儿1例、新生儿畸形1例、先天性甲减1例，围生儿不良结局发生率观察组(1.3%)与对照组(4.0%)无差异(χ2=4.754，P=0.029)。

表3 两组不良妊娠结局[例(%)]

2.5 治疗期间不良反应

两组患者治疗期间均能耐受，妊娠期间未发生妊娠期贫血、肝内胆汁淤积症等并发症。观察组1例治疗初期发生心悸不适，经降低替代剂量后症状恢复，后逐渐增加靶剂量无不适感，发生率1.3%；对照组治疗期间未出现心悸不适感，患者均顺利完成治疗。

3 讨论

妊娠期亚临床甲减是因甲状腺激素不足导致的内分泌疾病，患病率在2.2%～5.6%[6]。在胎盘绒毛膜促性腺激素影响下，妊娠期孕妇TSH值均下降，FT3、FT4含量无变化或保持正常范围，患者表现为轻微甲减症状或无甲减症状。血清TSH是评估甲状腺功能的重要指标，非孕期正常值在0.49～4.91μIU/ml，妊娠期亚临床甲减孕妇>2.5μIU/ml，孕中期、晚期>3.0μIU/ml[7]。一般孕6～10周胎儿会增加甲状腺激素摄入量，胎儿发育需要的甲状腺激素依赖于母体供应，若母亲甲状腺功能下降，则会致胎儿生长受限[8]。因此，对妊娠期亚临床甲减患者宜采用合理、有效的治疗方法，改善其妊娠结局，但是否适宜采用甲状腺激素替代治疗仍存在争议性。

在妊娠期亚临床甲减临床治疗时，由于机体碘摄入量不足或摄入过多，会增加甲状腺疾病发生率。故妊娠期碘营养干预需合理评估碘营养。患者通过服用多元维生素，指导食用含碘高的食物，在一定程度上可促使甲状腺功能改善。但在碘营养干预时，机体内碘量过多，会发生急性Wolff-Chaikoff效应，使甲状腺球蛋白碘化途径障碍；而且母体内碘含量超载会造成胎儿甲状腺功能减退[9]。因此在碘营养干预时，需密切监测甲状腺激素水平变化，孕期每2周监测1次甲状腺功能，孕晚期加强胎儿血红蛋白水平监测，必要时给予抗贫血治疗以提高治疗效果。甲状腺激素替代疗法在妊娠期患者中的应用仍有争议，但临床甲减对患者妊娠及围生儿结局的影响使其治疗具有探讨意义。左甲状腺素片是治疗妊娠期亚临床甲减的首选药物，口服后可逐渐升高FT4、FT3水平，降低血清TSH水平，使其亚临床甲减逐渐恢复正常[10]。本研究中，两组患者孕32周FT4、TSH含量较干预前明显改善且观察组效果更佳，表明妊娠期亚临床甲减患者采用碘营养结合甲状腺激素替代疗法，能显著改善患者甲状腺功能。但需要注意的是，在治疗期间每2周应复查1次甲状腺功能，目标TSH值0.3～2.5mIU/L，以确保患者治疗安全性。本研究中，孕32周时24h SBP、24hDBP变异系数观察组低于对照组，分析原因：妊娠女性在合并亚临床甲减后，基础代谢率下降，极易导致妊娠期高血压使血压变异性稍高；而采用碘营养结合甲状腺激素替代疗法，提高了机体基础代谢，减轻小血管痉挛，以此降低血压变异性，减少了对母婴的危害。

由于妊娠期亚临床甲减患者甲状腺激素缺乏，相应抑制机体造血功能，易诱发妊娠期贫血[11]。同时胰岛素抵抗与甲减可能有相同的免疫学及遗传学基础，使甲状腺疾病与糖尿病发病[12]。此外甲状腺激素直接参与肝内胆汁淤积症的发病过程造成胆汁淤积。TPOAb是反映甲状腺免疫性的重要指标，是甲状腺自身免疫紊乱释放的自身抗体[13]。本研究中，两组患者妊娠期间未发生妊娠期贫血、肝内胆汁淤积症等并发症，观察组不良妊娠结局发生率低于对照组。提示对妊娠期亚临床甲减患者采用碘营养结合甲状腺激素替代疗法可更好地改善患者妊娠结局。可能是两种疗法能及时纠正甲状腺激素异常，在短期内促使甲状腺功能减退恢复正常。甲状腺激素与胎儿大脑的发育、成熟过程密切相关，若未治疗或治疗不足，均会增加围生儿不良结局。但因本研究样本量少，结果存在一定差异，仍需后续研究探讨。本研究两组围生儿不良结局未见差异。可能是样本量少，仍需进一步探讨。两组患者治疗期间均能耐受，观察组1例患者在治疗初期发生心悸不适，经降低替代剂量后症状恢复，后逐渐增加靶剂量无不适感。说明碘营养结合甲状腺激素替代疗法并未增加患者不良反应，两种干预对妊娠期亚临床甲减均有积极影响。

综上所述，碘营养结合甲状腺激素替代疗法可显著改善妊娠期亚临床甲减患者甲状腺功能，减少妊娠不良结局发生。由于本研究缺乏大宗病例、大样本前瞻性研究，且对患者治疗可行性仍需进一步探讨，以明确碘营养结合甲状腺激素替代疗法的临床应用意义。