低分子肝素联合AC治疗IIP患者的疗效分析及其对KL-6、PPARγ水平及肺纤维化相关因子表达的影响

田灵敏

(柘城中医院，河南 商丘 476200)

特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)是以肺泡壁为主，包括肺泡周围组织及其相邻结构病变的一种疾病，病因复杂，由于多数病变不仅仅局限于肺泡间质，还可累积肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和细支气管，经常伴有肺实质受累，如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变，故也称弥漫性肺实质疾病[1]。目前临床上治疗的药物不多，常使用糖皮质激素等进行治疗，但这些药物易产生消化道出血等不良反应的发生[2]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有明显的抗炎作用，但其单一使用效果并不理想，研究发现低分子肝素与AC联合使用治疗IIP效果明显[3]。本文主要探讨低分子肝素联合AC治疗特发性间质性肺炎(IIP)患者的疗效及其对KL-6、PPARγ水平及肺纤维化相关因子表达的影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选取我科2018年7月至2020年9月期间89例IIP患者作为研究对象，采用放射影像等检查确诊为IIP患者，按照随机抽样法分成两组。对照组44例，其中男性30例(68.18 %)，女性14例(31.82 %)；年龄35～75岁，平均年龄52.32岁；病程3个月～3年，平均病程1.45年；体重47～82 kg，平均体重75.45 kg。观察组45例，其中男性30例(66.67 %)，女性15例(33.33 %)；年龄35～77岁，平均年龄52.36岁；病程5个月～3年，平均病程1.46年；体重47～85 kg，平均体重75.49 kg。两组IIP患者在年龄、体重等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)符合IIP的诊断标准[4]；(2)患者及家属同意并签订相关协议；(3)对本研究所使用药物无过敏现象。排除标准：(1)合并患有严重心脏病等其他影响研究的疾病者；(2)对研究所用药物过敏者或不耐受者；(3)出现严重并发症，严重不良反应或依从性差者。

1.2治疗方法 对照组给予甲泼尼松片(Pfizer Italia Srl,注册证号H20110064,规格4 mg/片)口服，8 mg/次,1次/d，晨起顿服，连续给药12周。观察组给予低分子肝素(深圳赛保尔生物科技有限责任公司，国药准字H20091203,0.5 mL:5000 IU)皮下注射，0.5 mL/次,1次/d；乙酰半胱氨酸片(海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326，0.6 g/片)，0.6 g/次，3次/d，饭后服用，连续治疗12周。观察两组患者的临床疗效，肺功能，血清学指标，肺纤维化相关指标，不良反应。

1.3观察指标 (1)临床疗效:依据患者的临床症状进行评价[5]，分为治愈(患者呼吸道症状与其他伴随症状均消失)、显效(患者呼吸道症状与其他伴随症状有明显改善)、有效(患者呼吸道症状与其他伴随症状有一定改善)、无效(患者呼吸道症状与其他伴随症状物明显变化)。总有效率=治愈率+显效率+有效率。(2)肺功能：治疗前后采用肺功能仪检测所有患者肺活量占预计值百分比(VC %)、肺总量占预计值百分比(TLC %)、用力肺活量占预计值百分比(FVC %)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO/VA %)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(EFV1 %)水平。(3)血清学指标：治疗前后抽取所有患者空腹静脉血5 mL，经过离心分离出血清，采用酶联免疫吸附实验测定血清转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、涎液化糖链抗原-6(Krebs von den Lungen-6,KL-6)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)水平。(4)肺纤维化相关指标：抽取所有患者治疗前后静脉血5 mL，经过离心分离出血清，应用全自动生化检测仪器(普朗生物科技有限公司)检测血清结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,CTGF)和纤维连接蛋白(fibronectin，FN)水平。(5)不良反应:记录治疗过程中出现的所有不良反应。

2 结果

2.1两组患者治疗后临床疗效对比 观察组治疗后总有效率97.78 %(44/45)，高于对照组的79.55 %(35/44)，差异有统计学意义(χ2=5.6996，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效对比[n(%)]

2.2两组患者治疗前后肺功能对比 两组患者治疗后各项肺功能指标均有改善，但观察组患者改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能对比

2.3两组患者治疗前后血清学指标对比 两组患者治疗后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但观察组患者变化程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清学指标对比

2.4两组患者治疗前后肺组织纤维化指标对比 两组治疗后CTGF、FN水平均降低，但观察组降低程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后肺组织纤维化指标对比

2.5不良反应 治疗过程中对照组出现高血糖现象2例,肠胃不适现象4例，呕吐现象2例；观察组出现肠胃不适现象1例。观察组总不良反应发生率2.22 %(1/45)，低于对照组的18.18 %(8/44)，差异有统计学意义(χ2=7.7689，P<0.05)。

3 讨论

IIP的发病机制复杂，可能与环境、遗传等因素有关，病变主要是以肺泡壁为主，包括肺泡周围组织及其相邻结构病变的一种疾病，由于多数病变不仅仅局限于肺泡间质，还可累积肺泡上皮细胞，肺毛细血管内皮细胞和细支气管，经常伴有肺实质受累，如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变，故也称弥漫性肺实质疾病[6]。该病临床主要表现为呼吸困难、咳嗽、乏力等，若不及时进行治疗可能会导致患者呼吸衰竭，严重时会威胁到患者的生命安全[7]。目前临床上治疗的药物不多，常使用糖皮质激素等进行治疗，但这些药物易产生消化道出血等不良反应的发生，且长时间服用，也易产生耐药性[8]。AC能够抗氧化，但其单一使用效果并不理想，研究发现低分子肝素能够抗凝血及肺纤维化，与AC联合使用治疗IIP效果明显，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纤维化相关因子的表达[9]。

本文研究结果显示观察组治疗后总有效率高于对照组，总不良反应发生率低于对照组，说明观察组的治疗方案能有效提高患者的临床疗效，降低不良反应发生率。对照组应用的常规药物甲泼尼松主要具有抗炎的治疗机制。AC是呼吸道常用的药物，能够抗氧化，有效清除体内的氧自由基，还能有效提高肺部组织中谷胱甘肽含量，保护含巯基的蛋白，进而减少肺部组织的氧化损伤。两者虽有一定的治疗作用，但甲泼尼松的不良反应比较大，长时间服用易引发高血糖及胃肠道反应等一系列不良反应的发生及耐药性，一旦停药病情就会复发，临床疗效并不理想。而低分子肝素是临床中较为常用的抗凝剂，通过对凝血酶的抑制而发挥较好的抗凝血作用，能够预防血栓形成，其对细胞的增殖还具有一定的抑制作用，能够对抗纤维化，还有一定的抗炎作用，且其不良反应轻微，半衰期长，能减少常规西药的使用周期，进而有效提高临床疗效，降低不良反应的发生[10]。

IIP的发病与各种因素引起的肺损伤紧密相关。肺脏是人体的开放性器官，通过气道与外界相通，易受外界各种细菌、病毒的入侵，使肺部遭受细菌等的感染，进而导致肺部受损，引起患者肺功能异常，故研究肺功能指标具有重要意义[11]。本文研究结果显示两组治疗后各项肺功能指标均有改善，但观察组改善程度优于对照组，说明观察组的治疗方案对肺功能的改善效果更好。AC能抗氧化，有效清除体内的氧自由基，减轻细菌进入体内造成的氧化应激损伤，同时能有效提高肺组织中谷胱甘肽含量，进而保护使受损的肺部组织得以修复，促使肺功能恢复异常。低分子肝素是临床中较为常用的抗凝剂，通过对凝血酶的抑制而发挥较好的抗凝血作用，能够预防血栓形成，其对细胞的增殖还具有一定的抑制作用，能够对抗纤维化，还有一定的抗炎作用，进而改善患者的肺功能。两种药物结合使用，能显著改善患者的肺功能。

TGF-β1主要参与细胞生长分化过程,能够诱导肺泡上皮细胞增殖，破坏肺部组织,促进纤维性胶原蛋白的表达,具有强致纤维化的作用；KL-6是一种大分子糖蛋白，能够促进肺成纤维细胞的增殖，其含量过高，说明肺部损伤越严重；PPARγ属核激素受体家族的亚型,能够调节脂肪细胞分化，控制许多细胞的代谢过程，其高表达说明体内氧化应激反应被激活[12]。本文研究结果显示两组治疗后TGF-β1、KL-6均降低，PPARγ均升高，但观察组变化程度高于对照组，说明观察组的治疗效果更好。低分子肝素是临床中常用的一种抗凝剂，主要通过抑制凝血酶的释放发挥抗血凝、抗血栓的作用，用于治疗IIP能够抑制炎性趋化因子的产生，抑制炎性细胞的活性，降低炎性因子造成的氧化应激损伤，进而使血清中KL-6降低，且其能够直接作用于肺部，改善患者的肺纤维化，进而使血清中TGF-β1水平得以下降。而AC具有直接的抗氧化作用，有效清除体内的氧自由基，减轻氧化应激损伤；其分子所含的琉基能使痰液中的糖蛋白多肽链的二硫键断裂，进而使血清中KL-6降低，与低分子肝素联合治疗能发挥叠加作用，改善患者的TGF-β1、KL-6、PPARγ水平。血清结缔组织生长因子(CTGF)主要参与细胞生长分化过程，其含量过高能够促进纤维细胞的增殖分化，使胶原细胞外基质分泌增多，与肺纤维化的严重程度呈正相关；纤维连接蛋白(FN)属于一种大分子糖蛋白，主要分布在细胞外基质中，能够将细胞与细胞外基质相连，其含量过高说明患者的肺纤维化程度严重[13]。本文研究结果显示两组患者治疗后CTGF、FN水平均降低，但观察组降低程度高于对照组，说明观察组的治疗方案更好。AC是一种抗氧化剂，可在体内转化为谷胱甘肽前体，提高谷胱甘肽水平，迁出羟自由基与过氧化氢，通过提高机体的抗氧化能力，防止患者因氧自由基所致的肺泡上皮损伤，抑制与逆转间质纤维化程度，保护胃纤维化组织，进而抑制血清中CTGF、FN的表达。低分子肝素主要是抑制促炎因子的表达进而抑制促纤维化因子的表达，减少成纤维细胞的增殖分化，抑制胶原细胞外基质的分泌，进而降低血清中CTGF、FN水平，对改善肺间质纤维化具有一定的效果。两种药物联合使用，能发挥增敏作用，显著改善患者肺纤维化相关指标，下调在血清中的水平[14]。

综上所述，低分子肝素联合AC治疗IIP患者的疗效确切，能有效改善患者的肺功能，抑制肺纤维化相关因子的表达，安全可靠，值得临床推广使用。本文研究的不足之处在于样本量较少，仍需大量临床试验。