儿童镇痛药物应用新进展

纪洪波

(天津医科大学宝坻区临床学院麻醉科,天津 301800)

疼痛是与实际的或潜在的组织损伤相关的或用这种损伤来描述的不愉快的感觉和情感体验。2014年中国年手术量超过1 000例的27家医院88.9 %开展了术后镇痛工作，1～3岁幼儿占81.5 %，1～12个月婴儿占55.6 %，新生儿术后镇痛仅有25.9 %。儿童发育期神经系统对疼痛的敏感性强、疼痛程度强烈、持续时间长，儿童医院或其他从事大量儿科手术的中心，需要专业的疼痛治疗。本文就儿童镇痛药物(主要经静脉、口服、直肠给药)相关最新情况进行综述。

1 镇痛目的、原则

疼痛治疗的目的是缓解疼痛程度，控制疼痛，改善情绪，改善功能和避免治疗不良反应,现主张早期舒适镇痛、最小化镇静和人文关怀以及多模式镇痛[1]。儿童镇痛治疗原则：按阶梯、按时刻、按需要、先口服后有创、个体化特异性。急性疼痛治疗方法优先顺序：局部技术、强阿片药、弱阿片药、辅助药和非甾体、非药物方法。慢性疼痛正好相反[2]。

2 儿童疼痛程度常用评估方法

行为和生理学量化疼痛程度评分法包括POCIS、CHEOPS、NFCS、NIPS、CRIES、FLACC、FPS、Wong-Baker等多种。儿童疼痛观察量表(POCIS)包括7种行为：哭闹、觉醒状态、呼吸不规整、上肢震颤或手指运动、踢腿或抬腿、扭动或躯体震颤、面部表情。安大略儿童医院评分法(CHEOPS)包括6项：面部表情、儿童言语、躯干/身体运动、哭、触摸伤口、腿的位置。新生儿面部编码系统评分(NFCS)包含10项新生儿的表现：皱眉，双目紧闭，鼻唇沟加深，双唇张开，纵向咧嘴，横向咧嘴，舌内卷，面颊颤动，缩唇，伸舌。新生儿也可用早产儿疼痛描述表(NIPS)。FLACC疼痛评分法包含5项：脸，腿，活动，哭泣，安抚性。面部疼痛量化评分(FPS)以面部表情(如微笑、皱眉、哭泣)提示不同程度疼痛。在学龄和青少年这个年龄段。自我描述法包括数字量表(NRS)或视觉模拟疼痛评分表(VAS)采用0-10 cm的比例尺，0表示“没有疼痛”，10表示“难以忍受的疼痛”。认知存在障碍的儿童疼痛程度评估困难，推荐使用沟通障碍儿童术后疼痛检查表。

3 常用药物

儿童用于疼痛治疗的药物包括两大类:非阿片类药物和阿片类药物。常用的非阿片类药物包括扑热息痛(对乙酰氨基酚)、非甾体类药、骨骼肌松弛剂、局部麻醉药和抗焦虑药等。

3.1阿片类药物 阿片类药物包括短效、长效制剂。阿片药物主要作用于大脑、脊髓和消化道μ、κ和δ受体，受体后的信号转导通路包括G-蛋白受体偶联，腺苷酸环化酶抑制和钙通道抑制机制，儿童可以通过不同的给药方式(口服、舌下、静脉、肌内、鞘内、栓剂、透皮等)用于中、重度、难治性疼痛。新生儿由于血浆蛋白浓度低、身体含水分比例高影响药物分布；肝酶活性低,影响清除延长半衰期；不成熟的肾小球滤过,肾小管分泌和重吸收影响阿片肾排泄减少,不成熟的血脑屏障可能导致对阿片类药物的敏感性增加。

阿片类药物的主要不良反应：(1)过度镇静、呼吸抑制(20.0 %～60.0 %)是μ受体介导，治疗以纳洛酮1～2 μg/(kg·次)的递增剂量给药，儿童根据需要每2～3 min重复一次，总剂量不超过0.1 mg/kg[3]；(2)便秘(50.0 %～65.0 %)可能是阿片类药物与胃肠道平滑肌内的神经系统和肠丛受体结合，引起胃肠道蠕动减少，外围μ受体拮抗剂(甲基纳曲酮)可有治疗作用，并且不逆转镇痛效应；(3)恶心呕吐(25.0 %～50.0 %)可能是阿片药物延缓胃排空造成胃潴留，同时刺激大脑髓质中央化学感受器，增强前庭神经敏感性，治疗包括：5羟色胺受体拮抗剂(昂丹司琼)，抗胆碱能药(东莨菪碱)、多巴胺受体拮抗剂(甲氧氯普胺、丙氯嗪)和非典型抗精神病药(奥氮平)；(4)瘙痒(2.0 %～100.0 %)是激动中枢μ受体引起的，阿片激动-拮抗剂纳布啡已被推荐作为治疗选择。新生儿戒断综合征也会出现在妊娠期间使用阿片类药物母亲的新生儿，通常出现在出生后2～7 d内，症状从轻微的震颤、易激惹到胃肠道反应(呕吐和腹泻)，再到发烧和痉挛,吗啡和美沙酮可以治疗,症状控制后每天递减10.0 %阶梯撤药[4]。因此阿片类药物治疗的持续时间不应超过充分控制疼痛所必需的时间。

芬太尼经黏膜、雾化吸入效果类似于静脉注射。芬太尼在新生儿是较佳选择，机械通气的新生儿，一般推荐芬太尼剂量1～3 μg/kg，在非插管患儿为0.5～1 μg/kg。新生儿芬太尼肌肉注射或静脉注射0.5～1 μg/(kg·次)，鼻内1.5～2 μg/(kg·次)，易出现心动过缓及胸壁强直，但低血压、胃肠道运动障碍和尿潴留比吗啡少[5]。新生儿吗啡静脉注射0.05～0.1 mg/(kg·次)，易致早产儿低血压。吗啡导致术后第1 d更多的低氧血症，使其不常规用于儿童日间手术后的疼痛治疗。吗啡是儿童神经外科手术后有效的镇痛方案，可以明显降低术后疼痛评分，但使用吗啡或芬太尼发生恶心和呕吐的几率高于曲马多[6]。短小手术采用吸入8.0 %七氟醚和静脉注射吗啡0.1 mg/kg麻醉诱导，2.0 %～3.0 %七氟醚联合瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)维持麻醉，学龄患儿的恢复期镇痛效应优于学龄前患儿[7]。

CYP2D6属于细胞色素P450超基因家族,有100多个异型,活性分为弱、中、强、超强[8]。可待因作为吗啡前体经CYP2D6代谢发挥镇痛作用，超强活性基因儿童或超强基因型母亲服用可待因，儿童、胎儿或新生儿会发生严重呼吸抑制。曲马多、羟考酮、氢考酮也经CYP2D6代谢产生10～200倍增强药效的产物，会导致过度镇静、呼吸抑制和死亡，儿童临床镇痛慎用或禁用。2017年，美国食品和药物管理局更新了他们的标准关于可待因和曲马多在儿科和产科使用的警告；2019年升级了警告，在未满12岁儿童禁忌使用[9]。

3.2非甾体类抗炎药(NSAIDs) 机制与抑制前列腺素的合成，减少组织局部的痛觉冲动，降低痛觉受体的敏感性有关，不会引起阿片类药物相关的不良反应，作为基础治疗药物是多模式疼痛治疗的重要组成部分，用于无禁忌证儿童的疼痛处理。Maria[10]研究提供儿童临床使用建议：布洛芬起效最快(10 min),口服、直肠同为10 mg/(kg·8h)；双氯芬酸口服、直肠同为1 mg/(kg·8h)；萘普生5～7.5 mg/(kg·12h)；酮洛酸0.5～1 mg/kg(最大30 mg)，术中一次或者0.15～0.2 mg/kg(最大10 mg/6h)(短期治疗,最多48 h)；对乙酰氨基酚静脉给药，(体重<10 kg予7.5 mg/kg，>10 kg予15 mg/kg，口服用药10～15 mg/(kg·6h)，直肠给药20～40 mg/kg(体重<10 kg予15 mg/kg)。对乙酰氨基酚新生儿最常用治疗轻、中度疼痛。新生儿相比年龄较大的儿童清除较慢，需减少使用频率。不足1个月的新生儿总剂量为50～60 mg/(kg·d)，1～3个月大的婴儿为60～75 mg/(kg·d)；直肠使用20 mg/kg，每6～8 h 1次。对乙酰氨基酚可以和吗啡合用，达到等效的镇痛时不良反应最小，同时减少吗啡的总需求量。术前15 min内超前镇痛静脉输注对乙酰氨基酚,<2岁予7.5 mg/kg，≥2岁予15 mg/kg,术后24 h镇痛良好[11]。扑热息痛用于新生儿和婴儿轻度至中度疼痛。静脉注射扑热息痛在足月新生儿和婴儿的负荷剂量是20 mg/kg，持续剂量为10 mg/(kg·6h)。在稍大月龄婴幼儿，持续剂量为15 mg/(kg·6h)。口服剂量15～20 mg/(kg·4h)。直肠给药30～45 mg/kg，最大剂量儿童为75 mg/(kg·d)，新生儿60 mg/kg，早产儿45 mg/kg[12]。酮咯酸儿童术后疼痛治疗使用证据数量和质量低，用于一些儿童术后镇痛，如普通外科，耳鼻喉外科，泌尿外科，心脏外科，创伤外科等，但大多数国家禁止儿童静脉应用酮洛酸。最新资料指出酮咯酸可以减少一些儿童对阿片类药物的需求，但对此不十分确定，关于不利方面目前无法作出准确判断，没有足够的有效性或安全性数据指导用药准确剂量[13]。酮洛芬是丙酸衍生物，是欧洲儿科麻醉学会推荐的儿童术后疼痛的非甾体类抗炎药之一[14]。术后24 h静脉注射较大剂量扑热息痛[60 mg/(kg·24h)]和酮洛芬[4.5 mg/(kg·24h)]复合PCIA吗啡镇痛，发现并没有减少阿片类药物用量，但可以促进进食恢复时间[15]。

非甾体药物主要不良反应包括：造成凝血异常出血；药物相关的肾损伤,尤其在脱水或已经脱水、<5岁儿童，对于容量状态良好患儿对乙酰氨基酚和布洛芬建议可以每3 h更换一次，更换不超过24～48 h，但罕见的剂量依赖性肝毒性，需要注意临床密切观察[16]。

3.3氯胺酮 氯胺酮属于苯已哌啶类静脉麻醉药，亚型R-与S+的麻醉强度比为1∶3～4，通过中枢神经系统和脊髓的NMDA受体、阿片受体介导发挥镇痛作用。氯胺酮可以防止疼痛敏化和阿片耐受，具有调节免疫和全身抗炎效应，促进炎症内稳态对于炎性疼痛具有一定作用，麻醉剂量的1/5～1/10时仍能产生镇痛作用[17]。亚麻醉剂量[<1 mg/(kg·h)]氯胺酮在儿童和青少年疼痛治疗安全有效，尤其是癌症手术和炎性疾病(如克隆氏病)，同时减少阿片使用量≥20.0 %。0.25～1 mg/kg剂量的氯胺酮与局麻药合用于椎管延长镇痛持续时间，剂量低于0.5 mg/kg无不良精神反应，当使用高的剂量时，引起易激惹，幻觉，躁动[18]。围手术期静脉注射应用氯胺酮，切皮前0.5 mg/kg，术中0.25 mg/(kg·h)，术后0.1 mg/(kg·h)持续24 h，可以降低术后慢性疼痛的发生率[19]。阿片类药物或其他治疗手段不够满意时，氯胺酮可以作为疼痛治疗的另一种选择。

3.4右美托咪啶 右美托咪定是一种高选择性α2受体激动剂，具有镇静，抗焦虑，抗交感作用，可以椎管、外周神经、静脉应用,通过多种途径、机制介导镇痛效应。Mariela[20]应用于口腔科儿童术后右美托咪啶0.2～0.3 μg/(kg·h)联合羟考酮和对乙酰氨基酚较后两者单独使用，明显增加镇痛效果，不增加不良反应,无呼吸抑制风险,并减少了口服阿片药物的使用剂量。儿童腹腔镜胆囊手术，右美托咪啶0.5 μg/(kg·h)静脉输注从诱导麻醉持续到拔管，减少芬太尼用量。右美托咪啶代谢在儿童需要注意特异性，早产儿比足月新生儿血浆清除较低(0.3 vs0.9 L/(kg·h))和增加消除半衰期(7.6 vs 3.2 h)，年龄2个月至6岁血浆清除率[0.8-1.2 L/(kg·h)]略高于年龄较大的儿童和成人[0.6-0.7 L/(kg·h)][21]。

3.5地塞米松 具有抗炎和免疫抑制作用，常用的防治PONV药物。地塞米松的半衰期长适合预防阿片类药物为主的PCA引起的延长的PONV，术后72 h与安慰剂组比较PONV的总发病率降低了26 %[22]。儿童脊柱侧凸矫正手术单剂量地塞米松0.15 mg/kg麻醉诱导时应用可改善术后早期疼痛评分，有效减少术后的PONV[23]。单剂量地塞米松可暂时升高血糖水平,糖尿病心脏患者接受单剂量地塞米松预防PONV，没有增加手术部位感染的风险，但糖尿病患儿需要监测血糖变化。

3.6利多卡因 利多卡因属于酰胺类局部麻醉药，通过改变细胞膜中的钠离子通透性，阻止神经动作电位生成和传导，具有镇痛、抗痛觉过敏和抗炎作用，研究大鼠发现利多卡因通过抑制HMGB1调节MIP-1α/CCR1/CCR5通路来弱化神经性疼痛和神经炎症达到镇痛[24]。利多卡因用于疼痛治疗是一种新尝试，晚期癌症儿童顽固性恶性疼痛的镇痛治疗，持续输注利多卡因35 μg/(kg·min)，4 d内逐渐增加到50 μg/(kg·min)，疼痛得到了很好的缓解，没有高剂量阿片类药物的嗜睡、神经兴奋性症状或心脏传导异常。静脉利多卡因镇痛，一半的患者反应良好，43.1 %患者在至少一次输液过程中出现不良反应，最常见的不良反应是嗜睡(30.7 %)、口周麻木(13.4 %)、恶心(5.7 %)和血压轻微波动(3.8 %)[25]。癌症患者皮下利多卡因0.67 mg/(kg·h)应用5.5 d，45.0 %有疼痛缓解疗效，没有利多卡因的不良事件[26]。另一项2～17岁50名患儿利多卡因应用于手术后镇痛治疗，注射平均起始速率(13.6±6.5)μg/(kg·min)，平均最大输注速度为15.2 μg/(kg·min),取得良好术后疼痛的耐受性，22.0 %发生不良反应，包括手的抽搐、刺痛或麻木(10.0 %)；视觉异常(4.0 %)；口周抽搐、刺痛、麻木或肿胀；耳鸣；恶心；荨麻疹；意识混乱[27]。静脉注射利多卡因可能是一种有效的阿片类药物镇痛治疗无效的替代产品。

综上所述，儿童药物镇痛治疗依据个体化、多模式阵痛原则可有多种选择，需要注意其适应征和尽量避免不良反应，新的治疗方法探索需要更多临床研究。2020年Pain clinical update提供一份最新儿童镇痛常用药物使用综合建议[28]，见表1、表2、表3。

表1 基础镇痛药物(非甾类)应用

表2 儿童急性疼痛阿片方案(>6月龄)

表3 0-6月龄婴儿阿片药镇痛方案