冷冻联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗青年女性慢性宫颈炎的疗效

陈 辉

(河南工业大学医院，河南 郑州 450001)

慢性宫颈炎(chronic cervicitis，CCV)是一种具有高发病率特点的妇科疾病，常由宫颈的急性炎症迁延发展而来。CCV若得不到及时有效治疗，炎症可蔓延波及临近脏器，病情严重者可引起不孕甚至诱发癌变[1]。据我国临床研究统计，青年群体较年长群体中CCV发病率更高[2]。冷冻疗法是运用物理干预手段人为降低病变局部温度，使病变组织变性、坏死并脱落的一种治疗手段，用于CCV治疗疗效确切，安全性较高，且有助于维持子宫颈微生态的平衡[3]。然而，冷冻治疗受操作技术的影响较大，容易造成病变部位处理不彻底[4]。重组人干扰素α-2b凝胶具有抗炎、调节免疫等作用[5]，常作为CCV的临床常用治疗药物。本研究旨在探讨冷冻与重组人干扰素α-2b凝胶联合在治疗青年女性CCV中的应用价值，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 选取2017年1月至2019年1月来本院就诊的108例年龄≤35岁的青年慢性宫颈炎患者为研究对象，随机分为对照组与观察组，每组54例。两组一般资料均衡，各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。纳入标准：(1)年龄≤35岁；(2)符合第8版《妇产科学》[6]中慢性宫颈炎的诊断标准，且经现代临床辅助检查确诊；(3)病程>1年；(4)宫颈糜烂程度为中度以上；(5)自愿参加本研究，并签署知情同意书。本研究符合伦理要求(批号：2017032610)。排除标准：(1)有重大基础疾病及恶性肿瘤患者；(2)对本研究涉及药物或方法不耐受者；(3)近3月内有激素类药物、免疫抑制剂及其他抗病毒药物服用史患者；(4)孕产妇及哺乳期妇女。剔除标准：(1)依从性差，私自偏离既定的治疗方案者；(2)误服其他药物；(3)发生重大不良反应或不良事件，影响研究进程者；(4)中途要求退出者；(5)自动中断联系无法完成随访者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法 本研究所用重组干扰素α-2b凝胶由兆科药业(合肥)有限公司生产(国药准字S20020079，规格：1.0×105IU/g)。本研究所用多功能冷冻治疗仪由东西仪(北京)科技有限公司生产制造，型号：wi72297。对照组治疗方法：在患者月经干净后第3 d，患者截石位卧于治疗床上，常规消毒处理后用扩阴器扩张阴道充分暴露施术部位，在病损周围放置被无菌生理盐水浸湿的棉球，以防发生传导性冻伤，选择合适大小的冷冻治疗探头，经生理盐水润滑后经阴道置入宫颈贴合病变部位，开机冷冻3 min后停止，解冻复温5 min，重复上述操作1次，待冷宫颈组织复温并自动与探头分离后，将探头取出。观察组治疗方法：在上述冷冻治疗后当天，开始使用重组干扰素α-2b凝胶治疗。用药前使用0.5 %高锰酸钾洗净外阴，使用妇科专用一次性推进器将重组干扰素α-2b凝胶送至阴道穹窿部，将药物注入后退出。每隔1 d睡前使用1次，每次用量1 g，疗程20 d。

1.2.2疗效评估 治疗20 d后，对两组患者临床疗效进行评估。治愈为患者临床症状基本消失，患者阴道镜检查结果显示宫颈光滑、糜烂面完好愈合；显效为患者临床症状显著改善，患者阴道镜检查结果显示糜烂面愈合部分>1/2；有效为患者临床症状减轻，患者阴道镜检查结果显示糜烂面愈合部分>1/2；无效为患者临床症状、糜烂面部分均无明显好转。总有效率=[(总例数-无效例数)/总例数]×100.0 %。

1.2.3临床症状评分 治疗前及治疗20 d后，对两组患者临床症状进行评分，以患者阴道分泌物、外阴瘙痒、阴道异常流血及宫颈病灶范围进行评分，根据症状严重程度分为无、轻、中、重4级，分别记为0、1、2、3分，以上各项得分相加之和为总评分，总评分越高，表示患者症状越重。

1.2.4相关因子检测 治疗前及治疗20 d后，于清晨取患者空腹静脉血约5 mL，高速离心获得血清，保存于-80 ℃冰箱等待检测。采用ELISA法检测两组患者血清标本及阴道灌洗液标本中炎症相关因子[白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)]、氧化应激相关指标[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]、血管内皮生长相关因子[血管内皮生长因子C(VEGF-C)]水平。上述ELISA试剂盒均购自南京建成生物工程有限公司。

1.3观察指标 比较两组患者治疗后疗效差异，比较两组患者治疗前及治疗20 d后临床症状评分、血清中炎症相关因子(IL-1β、IL-6、IL-17)、氧化应激相关指标(SOD、MDA)、血管内皮生长相关因子(VEGF-C)变化水平，记录不良反应，统计半年内复发率。

2 结果

2.1两组患者治疗后疗效比较 经治疗20 d后，两组患者治愈率比较差异有统计学意义(χ2=9.010，P=0.029)，两组患者总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后疗效比较[n(%)]

2.2两组患者治疗前后临床症状评分比较 经治疗20 d后，两组患者临床症状评分均降低(P<0.05)，且观察组评分均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后临床症状评分比较分)

2.3两组患者血清炎症因子水平比较 治疗20 d后,两组患者血清炎症因子IL-1β、IL-6、IL-17水平均降低(P<0.05)，且观察组均低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后宫颈上皮组织中炎症因子水平比较

2.4两组患者血清中氧化应激相关指标水平比较 治疗20 d后,两组患者血清中SOD水平升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)；两组患者血清MDA水平降低(P<0.05)，且观察组低于对照组，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清中SOD、MDA水平比较

2.5两组患者血清中血管内皮生长相关因子VEGF-C水平比较 治疗20 d后,两组患者血清中VEGF-C水平降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后血清中VEGF-C水平比较

2.6不良反应发生情况 本研究期间，对照组患者治疗过程中未诉特殊不适，观察组2例患者有阴道排液、轻度小腹隐痛情况，1 d～2 d后自行缓解；两组患者治疗期间血常规、肝肾功能、心电图检查均未见明显异常。

2.7复发情况 在为期半年的随访期间，观察组、对照组分别有47、45例患者完成随访。其中，观察组有5例复发，复发率为10.64 %，对照组患者有12例复发，复发率为26.67 %，观察组复发率低于对照组(χ2=3.92，P=0.048)。

3 讨论

CCV作为宫颈癌发生的高危因素之一，对于女性生殖健康存在严重威胁。因此，探求CCV的有效治疗方法对于促进女性生殖健康，预防宫颈癌的发生具有十分重要的临床意义。CCV以宫颈组织的慢性炎症反应为其病理特点。IL-1β、IL-6、IL-17可介导多种炎症介质的分泌与释放，引起并扩大组织炎症损伤[7-8]，是典型的促炎因子，可作为炎症反应的衡量指标。病变部位在冷冻治疗时发生低温变性进而坏死脱落，有利于加速病变部位愈合，同时也将病灶局限化，防止病变得进一步扩大。重组人干扰素α-2b作用于炎症局部时，可抑制免疫细胞(主要是单核细胞和巨噬细胞)的激活，减少炎症介质的释放，并抑制炎症引起的细胞凋亡[9]。本研究结果显示，治疗后观察组患者治愈率优于对照组患者；另一方面，本研究结果表明，CCV患者临床症状评分及血清中炎症因子处于较高水平，经治疗20 d后，两组患者血清中炎症因子明显降低，且观察组低于对照组。以上结果表明长期慢性炎症引起机体炎症因子分泌旺盛，重组人干扰素α-2b凝胶可通过降低炎症因子水平，增强单一冷冻疗法治疗CCV疗效。

炎症的发生与氧化应激反应具有一定关系。当因某些压力因素刺激使机体内活性氧分子水平升高，超过机体自身清除能力，造成活性氧分子在体内大量蓄积，随即产生氧化应激反应，引起机体重要组成成分(蛋白质、脂质、DNA等)的损害，加重组织损伤[10]。SOD是一种广泛存在于生物体内的抗氧化金属酶，其含量可反映机体抗氧化能力。MDA是脂质过氧化产物，检测机体MDA水平，可直接反映机体氧化反应的强弱。正常情况下SOD与MDA水平处于一个相对稳定的动态平衡状态。研究表明，诱导大鼠子宫组织的氧化应激反应，可促进炎症的发生[11]。此外，增强炎症模型小鼠体内SOD活性，有助于氧自由基的清除，可抑制脂质过氧化产物的产生，降低MDA含量，维持机体氧化与抗氧化平衡，从而减轻炎症反应[12]。本研究结果显示，治疗20 d后两组患者血清SOD含量升高、MDA含量降低，且以观察组变化更加明显。表明此联合疗法可增强单一冷冻疗法对CCV患者机体氧化与抗氧化平衡的调节能力，从而减轻CCV患者体内氧化应激反应。由此我们推测，冷冻联合重组干扰素α-2b凝胶可加强对CCV患者体内氧化应激反应的调节，进而控制炎症的发展。这与王娟、Su Y等[13-14]的研究结果一致。

VEGF-C是一种分泌性多肽基，具有促进淋巴内皮细胞增殖、生存、迁移等生物学效应，故又称淋巴管生成因子。在正常宫颈组织中VEGF-C含量较低，而在宫颈癌发生发展的过程中，VEGF-C表达量急剧升高[15]，且与宫颈癌的临床分期、癌细胞分化程度有关，并可促进肿瘤细胞的淋巴转移，影响疾病的预后及转归[16-17]。宫颈癌的发生受多重因素的影响，CCV使宫颈长期处于慢性炎症状态，破坏了子宫颈的微生态，可增加宫颈癌的发生概率。本研究也证实，经治疗20 d后两组患者血清中VEGF-C水平明显降低，观察组较对照组降低更加明显；且随访结果显示，观察组半年内复发率较对照组低。由此我们推测，冷冻联合重组人干扰素α-2b凝胶可通过调节CCV患者体内氧化应激反应，降低炎症因子对组织的浸润程度，从而降低CCV患者血清VEGF-C水平，这可能是重组人干扰素α-2b凝胶联合冷冻疗法降低CCV复发率的重要原因。此联合疗法是否可延缓CCV向宫颈癌的发展进程，降低宫颈癌的发生率仍有待进一步研究。

综上所述，冷冻疗法联合重组干扰素α-2b凝胶治疗CCV较单一冷冻疗法具有理想的远期疗效，其机制可能与调节CCV患者体内氧化应激反应，减少炎症因子释放，降低血清VEGF-C含量有关。