hs-CRP与清蛋白比值对冠状动脉慢血流预测价值

苏阳,韩璐,周静月,张宁,廉哲勋

(1 青岛大学附属医院心内科,山东青岛 266003; 2 复旦大学附属闵行医院心内科; 3 青岛大学附属医院肾内科)

冠状动脉慢血流(CSF)是指在行冠状动脉造影(CAG)检查时未见心外膜冠状动脉主支及其主要分支存在明显狭窄(狭窄程度＜40%),同时又排除冠状动脉痉挛、无复流现象、冠状动脉扩张等继发性情况,但是却出现了冠状动脉远端血流灌注缓慢的现象[1]。这一类病人多因心绞痛入院,也有学者称CSF为心脏Y 综合征[2]。我们之前的研究证实,与正常冠状动脉血流(NCF)病人相比,CSF 病人发生不良心脑血管事件的风险更高[3]。然而CSF 的确切发病机制尚不明确,目前研究表明炎症反应、内皮功能障碍、微血管功能障碍、早期冠状动脉粥样硬化等可能与CSF的发生密切相关,其中血管内炎症反应的被认可度较高[4-5]。C 反应蛋白(CRP)是一种非特异性炎症反应标志物,在心脑血管领域中倍受关注。它参与动脉粥样硬化斑块形成,是心血管疾病的独立预测因子[6]。清蛋白(Alb)是人体重要的血清蛋白,除了结合与运输功能、维持血液胶体渗透压及物质交换、酶活性等作用外,其在心血管疾病方面的主要作用包括自由基清除、抑制血小板聚集及抗动脉粥样硬化等[7]。超敏C 反应蛋白(hs-CRP)与Alb比值(CAR)是一种基于炎症的风险指数,与单独的CRP或Alb相比,它在评估一些慢性炎症反应或急性疾病中的灵敏度和特异度更高。CAR 在外周动脉疾病[8]、实体肿瘤[9]、肝移植术后早期功能障碍[10]、急性胰腺炎[11]、急性脑卒中[12]、急性冠状动脉综合征[13]等疾病中已有诸多研究。但目前国内尚无CAR 对CSF 预测价值的研究。因此,本研究对此进行了探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2018年6月—2019年12月,选取因胸痛在青岛大学附属医院心内科行CAG 检查的191例病人作为研究对象。其中CSF 病人83 例(CSF 组),NCF病人(冠状动脉主支及主要分支血管管腔内无狭窄、无钙化斑块,且血流正常)108例(NCF组)。

1.2 入组及排除标准

入组标准:CSF 组病人符合CSF 的诊断标准,根据GIBSON 等[14]提出的标准,在每秒30帧的记录速度下,当CAG 发现至少1支血管的心肌梗死溶栓治疗血流分级(TIMI)帧数(TFC)≥27时诊断为CSF(因左前降支(LAD)血管较长,采用校正的TIMI帧数(CTFC),即LAD 的TFC 再除以1.7);对照组病人经CAG 后,判断为任意一条心外膜冠状动脉及其主要分支血管管腔内无狭窄、钙化斑块且血流正常(TFC正常且TIMI血流3级)。排除标准:病人既往有下列病史,包括心肌梗死后溶栓或介入治疗、心肌桥、心肌病、心肌炎、心脏瓣膜病、心房颤动或心房扑动、心力衰竭、卒中、严重脏器功能不全、结缔组织疾病、血液系统疾病以及恶性肿瘤等;CAG 发现存在冠状动脉主支及其主要分支血管管腔狭窄程度≥40%。

1.3 CAG 检查

采用美国GE 公司的Innovation 3100 数字化平板DSA 系统,优先选用桡动脉入路(血管走行异常者改为股动脉入路)以Judkins法行选择性CAG检查。造影剂大多选用碘普罗胺。以每秒30帧的TIMI计帧法测定造影剂通过冠状动脉各分支的时间,并由至少两名经验丰富的心脏介入医师来判读造影结果。左冠状动脉造影选择头位30°、足位30°、右前斜30°+足位30°、右前斜30°+头位30°、左前斜30°+头位30°、左前斜45°+足位30°共6个体位。右冠状动脉造影采用左前斜位45°、头位30°共2个体位。以造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并开始接触到血管壁的两侧,并且可见到造影剂前向运动作为第1帧的标志;以造影剂进入到远端分支血管末端特定解剖标志时作为最后1帧的标志[14]。

1.4 临床资料采集

一般资料包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史等。血液检验指标包括全血细胞计数及分类、空腹血糖、肌酐、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、hs-CRP、Alb等。上述生化指标检测所采用的标本均为病人的清晨空腹静脉血,检验均由青岛大学附属医院检验科完成。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)(M(Q25,Q75))表示,组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用例数和百分数表示,组间比较采用χ2检验。用Logistic回归模型分析CSF 的危险因素,用受试者工作特征(ROC)曲线评估CAR对CSF的预测价值,用Spearman相关分析CAR与CSF严重程度的关系。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 两组临床指标比较

单因素分析显示,CSF 组的男性比例、hs-CRP水平以及CAR 均显著高于对照组(χ2=5.609,t=-4.954、-5.252,P＜0.05),Alb水平显著低于对照组(t=-3.878,P＜0.05);两组间其余指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组病人临床指标比较(±s)

表1 两组病人临床指标比较(±s)

注:三酰甘油数据以M(Q 25,Q 75)表示。与NCF组比较,*χ2=5.609,#t=-5.252～-3.878,P＜0.05。

组别n男性(例(χ/%))年龄(岁)吸烟史(例(χ/%))高血压史(例(χ/%))糖尿病史(例(χ/%))NCF组 108 40(37.03)61.074±10.181 28(25.93)57(52.77)15(13.88)CSF组83 45(54.21)*63.036± 8.827 24(28.92)46(55.43)20(24.01)组别n中性粒细胞(c cell/109·L-1)淋巴细胞(c cell/109·L-1)白细胞(c cell/109·L-1)血红蛋白(ρ/g·L-1)血小板(c cell/109·L-1)肌酐(c/μmol·L-1)NCF组 108 3.248±1.255 2.029±0.622 6.107±1.198 133.426± 7.841 206.269±56.142 75.667±12.178 CSF组83 3.567±0.963 1.890±0.448 5.824±1.172 135.277±10.582 214.590±42.847 79.284±18.505组别n尿酸(c/μmol·L-1)空腹血糖(c/mmol·L-1)尿素氮(c/mmol·L-1)谷丙转氨酶(z/U·L-1)谷草转氨酶(z/U·L-1)低密度脂蛋白(c/mmol·L-1)NCF组 108 338.315±82.065 5.452±1.230 5.562±1.363 24.759±6.972 21.852±6.158 2.404±0.759 CSF组83 350.711±65.311 5.639±1.927 5.843±1.126 24.277±8.432 21.578±6.621 2.389±0.758组别n高密度脂蛋白(c/mmol·L-1)总胆固醇(c/mmol·L-1)三酰甘油(c/mmol·L-1)Alb(ρ/g·L-1)hs-CRP(ρ/mg·L-1)CAR(ρr/10-3)NCF组 108 1.313±0.306 4.415±0.977 1.37(1.00,2.00)41.126±1.968 2.495±1.294 0.061±0.031 CSF组83 1.270±0.247 4.201±0.935 1.40(0.92,1.91) 40.316±2.110# 3.245±1.000# 0.080±0.024#

2.2 CSF危险因素的Logistic回归分析

将单因素分析有意义的指标作为自变量,以是否存在CSF 为因变量,进行二元Logistic回归分析,选择进入模型。结果显示,性别(OR=1.356,P＜0.05)、CAR(OR=1.543,P＜0.05)是CSF的独立危险因素。即男性病人发生CSF 的概率是女性的1.356倍;CAR 每增加1 个单位,发生CSF 的概率增加0.543倍。见表2。

表2 CSF危险因素的二元Logistic回归分析

2.3 CAR 对CSF的诊断价值

ROC曲线分析显示,CAR 的曲线下面积为0.715(95%CI=0.640～0.790),表明CAR 对CSF的诊断效能较好。当最佳截断值定为0.06时,约登指数达到最大(0.476),此时CAR 预测CSF的灵敏度为85.5%、特异度为62.0%。见图1。

图1 CAR诊断CSF的ROC曲线

2.4 CAR 与CSF严重程度的相关性

Spearman相关性分析显示,CSF涉及的血管支数与CAR 水平呈显著正相关关系(r=0.320,P＜0.05)。见图2。

图2 CAR与CSF严重程度的相关性分析

3 讨 论

随着CAG 的普及,CSF的检出率也越来越高,有报道其检出率为1%～7%[15]。CSF 在临床上可表现为心绞痛,这也是多数病人接受CAG 检查的主要原因。严重者可发生恶性心律失常甚至是心源性猝死[16]。慢性炎症反应在CSF 的发生发展中起到重要作用[17]。国内有研究显示,与NCF 病人相比,CSF病人的血浆CRP和白细胞介素-6(IL-6)浓度更高,并且与TFC 呈正相关[4]。TURHAN 等[5]的研究结果也证实,CSF病人血清细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素等这些内皮激活和炎症指标的水平明显高于NCF病人。微血管功能障碍也会导致CSF,临床上应用尼可地尔(ATP 敏感钾离子通道开放剂)可显著改善CSF病人的动脉血流及心绞痛症状也间接表明CSF病人存在微血管功能障碍[18]。但是本次研究并没有显示白细胞等血液中的炎性细胞计数与CSF相关,可能是由于这些细胞虽然作为炎症的常用指标,但其正常参考值范围较宽,且影响因素较多,有时并不能够为我们提供相对敏感的信息。

CRP能够反映全身的慢性炎症,且hs-CRP 检测能够检测出更低浓度的CRP,已经成为临床上筛查心血管疾病风险的指标,是心血管疾病的独立预测因子[19]。FICHTLSCHERER 等[20]的研究表明,CRP水平的升高与血管内皮反应性严重受损相关,可导致血管舒张功能障碍。这种与CRP 水平升高相关的炎症反应可能是心血管事件的危险因素。此外,内皮能够分泌一氧化氮(NO)来调节血管活性,而CRP能通过降低内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性,引起NO 水平下调,并抑制内皮依赖性NO 介导的血管舒张[21]。既往有研究证实,CSF 病人的NO 水平及生物活性下调[22]。CRP 导致内皮受损的机制可能为损伤内皮细胞表面的糖萼[23]。也有学者以CRP作为研究指标发现,微血管功能障碍与炎症、内皮功能障碍之间存在联系[24]。因此,CRP从多方面参与CSF 的发病,是预测CSF 的较好指标[4]。Alb也是一种急性时相蛋白,在炎症过程中其水平会下降超过10%。营养不良、吸收不良、肝脏合成减少、丢失过多(肾脏为主)、炎症和血浆容量增加都可能导致低蛋白血症,较低的Alb水平预示着急性心肌梗死的发病风险及全因死亡率升高[25]。由于Alb具有抗氧化和抗炎特性,故低蛋白血症可能导致氧化损伤和炎症的加重。最新研究发现,营养不良与微血管功能障碍相关,此类病人的冠状动脉血流储备(CFR)更低[26]。可见Alb在CSF 的发生发展过程中起到重要作用。CETIN 等[27]的研究表明,CSF 病人的Alb水平降低,在预测CSF 方面Alb比hs-CRP具有更好的预测价值。

虽然hs-CRP 和Alb 都是预测CSF 的较好指标,但在机体炎症反应发生时两者在血清中水平的改变是相反的,而CAR 将体内炎症及营养代谢状态两方面叠加考量,被认为是反映炎症反应严重程度和疾病进展的敏感指标。因此,CAR 在对CSF的预测中较单一指标的价值更高。也有研究指出,CAR 对急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的预后有预测价值[28-29]。DUMAN 等[30]的研究表明,在发生急性冠状动脉综合征时CAR 与血栓负荷程度及无复流现象的发生也有相关性。还有研究表明,在急性非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人中,高CAR 病人的SYNTAX 评分更高[13]。经检索文献,国内尚无CAR 与CSF相关性的研究,而且目前临床工作中医师对于CSF的诊断、病情进展及治疗效果的评估只能依靠CAG,这种有创检查给病人带来一定风险的同时,病人的随访率及依从性也会有所下降。本研究结果表明,CAR 是CSF的独立危险因素,对CSF有预测价值,并且CAR 与CSF的严重程度呈显著正相关。CAR 有望为临床医师对CSF病人的早期识别、临床管理及预后判断提供参考。

此外,本研究结果显示,性别也是CSF 的独立危险因素。这是由于雌激素对于心脏的保护作用。雌激素能够调节血脂,改善脂代谢紊乱和脂质分布,改善动脉内皮功能;能够扩张血管,保护血管平滑肌,抗炎,减轻血管的损伤反应。雌激素还可降低人体内纤维蛋白原水平[31]。而纤维蛋白原可以导致血管内皮功能障碍,刺激血管炎症反应。男性相较女性雌激素缺乏,故脂质代谢紊乱、血管内皮功能障碍、血管炎症反应等病理生理改变发生的概率更高,发生CSF的风险更高。

综上所述,CAR 对CSF具有预测价值,与CSF严重程度相关,是CSF 的独立危险因素。由于hs-CRP、Alb的获取便捷、成本低,故CAR 有望成为预测CSF的重要指标。本研究也存在一些局限性:首先,本研究属于小样本、单中心研究,若想得出具有临床诊断意义的CAR 值尚需要更大样本量的多中心临床研究;其次,没有进行腔内影像及生理学检查,例如血管内超声(IVUS)、冠状动脉血流储备分数(FFR)检测等,仅通过CAG 难以发现一些早期动脉粥样硬化;最后,CAR 与CSF 存在相关性的具体机制尚不明确,仍需大量基础研究来证实。