低温和运动调节肠道菌群改善肥胖性胰岛素抵抗研究进展①

林宝璇 王朝格 翁锡全* 肖承煜 陈海锋

(1.广州体育学院 广东广州 510500;2.上海体育学院 上海 200438)

肥胖症是现今全球范围内患病率最高的慢性非传染性疾病，肥胖及其并发症严重威胁人类健康。最近发现，肠道菌群在调节能量代谢、炎症发面发挥重要作用。肠道菌群失衡可引起肥胖，引发慢性低度炎症反应，使胰岛素调节糖、脂代谢功能下降，引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。因此，针对肠道菌群的干预可能成为预防和治疗肥胖及胰岛素抵抗的新方向。该团队研究发现[1]，低温和运动在降低肥胖大鼠体重的作用中与一些肠道菌群组分的变化显著相关。该文将对肠道菌群对机体能量代谢、炎症反应的调节作用，以及低温和运动对肠道菌群的影响有关研究进行综述，为肥胖及其引发的胰岛素抵抗的防治提供新思路。

1 肠道菌群在维持机体健康中的作用

健康机体的肠道菌群可通过产生大量生物活性因子，直接参与宿主饮食中的能量提取与储存，以调节能量代谢平衡，这对维持机体的健康状态（如正常体重和脂肪量水平）至关重要[2]。近年来发现，其还在调节机体免疫力、胰岛素敏感性等方面发挥着重要作用[3]，甚至有报道称其对大脑也有直接影响[4]。因此，肠道菌群的失衡会直接或间接影响到机体的健康状态。

1.1 肠道菌群失衡与肥胖发生和发展的因果关系

每个人的肠道中不仅存在非致病菌，还存在相当数量的致病菌，机体的健康取决于致病菌和非致病菌之间的平衡。但肠道菌群的平衡很容易受到环境（温度、pH等）、饮食等条件的改变而失衡。这种失衡可直接诱发肠道炎症，导致能量摄入和消耗之间的不平衡，可能先于肥胖的发生，并促进肥胖的发展[5]。研究发现，无菌小鼠摄入高脂饮食不会导致肥胖，但若将普通小鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠体内，同时无菌小鼠减少食物摄取后，无菌小鼠体内脂肪含量显著升高并出现胰岛素抵抗[6]。肠道菌群在饮食诱导肥胖小鼠的体内可以调节胰岛素清除速率，若将来自营养型肥胖小鼠的肠道菌群转移到无菌小鼠中，则降低了无菌小鼠内胰岛素的降解速率[7]。一种与体脂分布和胰岛素敏感性相关的人类变异基因（rs878394）与普氏菌的丰度也存在显著关联[8]。以上研究显示，肥胖并不完全是由于能量摄入过多引起的，肠道菌群才是肥胖发生的必需条件，肠道菌群的组分丰度及其代谢物可能是调节机体代谢功能失调及探究肥胖发生和发展机制的关键。

1.2 肠道菌群在调节胰岛素抵抗中的作用

肥胖引发的慢性低度炎症反应是胰岛素抵抗发生的重要因素，但其机制仍存在很大争议，最近一些研究证明，胰岛素抵抗的发生和发展也可能是肠道菌群失衡造成的[9]。虽然肠道菌群个体之间存在较大的差异，但人体研究发现，胰岛素抵抗肥胖女青少年的肠道菌群中表现出较高的厚壁菌门丰度和炎症标志物水平，如瘦素、高敏C反应蛋白等[10]；与胰岛素敏感的个体相比，具有胰岛素抵抗的人群具有更高的炎症因子水平和呼吸道病毒感染反应[11]；肥胖受试者比普通受试者有更高的炎症因子水平和更严重的哮喘，并显示与肠道菌群有关[12]；但幸运的是，肠道中非致病菌中的部分菌群可以分泌一些对机体有益的因子，如Sabapathy等人发现[13]，旨在降低机体炎症性损伤的细胞因子，如转基因大肠杆菌中产生的新型杂交细胞因子白细胞介素-233(IL-233)，对小鼠和人的糖耐量也有积极的影响。增加这些有益菌及其代谢物的比例可能成为治疗肥胖和降低胰岛素抵抗的切入点。

2 低温与运动调节肠道菌群对改善肥胖和胰岛素抵抗的作用

先前对肠道菌群的研究大多都集中在饮食方面。饮食结构方式会随着时间的推移缓慢塑造肠道菌群的结构。例如，高膳食纤维饮食结构可以增加肠道微生物多样性和功能，降低长期肥胖人群的体重水平[14]，如低聚果糖种类和比例的调整可以增强肠道菌群的代谢[15]。同时，利用益生元[16]、复合益生菌[17]等手段来调节肠道菌群，可使体重下降，提高葡萄糖稳态，减轻肥胖相关的代谢性内毒素血症，改善机体的代谢状况，减轻胰岛素抵抗。另一类对肠道菌群有调节作用的是中药及药食同源的食材，如黄连素[18]和辣椒素。有研究表明，辣椒素可以通过减少肠道中变形菌门的丰度，而减少肠道中的脂多糖浓度，从而发挥降脂作用，以预防胰岛素抵抗和肥胖等[19]。但随着对肠道菌群研究的不断深入，发现低温、运动等因素的干预也可调节肠道菌群组分的变化，并在肥胖和胰岛素抵抗的治疗中起着积极作用。

2.1 低温环境

环境温度的变化是地球上每个生物体为了生存和繁殖所必须应对的，肠道菌群虽然都寄生在宿主体内，尤其是在恒温动物体内，肠道菌群的生存的环境温度相对稳定，但宿主在应对外界环境温度波动时的生理反应，也会导致肠道菌群的组分发生改变，且其在调节宿主的生理和行为，以适应环境的过程中也起至关重要的作用。如暴露于低温环境时，可引起肠道菌群的组成发生适应性变化，以对机体的能量代谢产生影响。研究发现，间歇低温环境的适应可增强肠道菌群的组分及机体的适应性[20]。研究对饮食诱导的肥胖小鼠进行急性和4周低温处理后发现，其肠道菌群的种属和水平趋于与无菌鼠相似，并且肩胛间的棕色脂肪组织产热增加，显示低温暴露降低了饮食诱导的肥胖程度[21]。此外，无菌小鼠在不同环境温度下进行高脂饲料诱导肥胖后，对常温小鼠进行12℃小鼠的肠道菌群移植，发现与移植29℃小鼠的肠道菌群相比，常温小鼠呈现较低的体重和体脂率，并伴随着葡萄糖耐量改善。

Chevalier等在低温暴露前8h让小鼠饮用抗生素处理水以去除大肠菌群，发现消除大肠菌群后粪便含热量较高，说明从食物中获得较低能量。与随意饲养的对照小鼠相比，限制食物摄取小鼠在急性低温暴露期间体温降低，并且在低温下血糖和体重显著下降。尽管食物摄取稳定和饮水量稍有增加，在抗生素处理的小鼠中也发现耐寒能力下降和低血糖水平，但这种变化在短期或长期去除肠道菌群期间仍相对稳定，这些数据说明在急性低温下能量摄取有助于维持体温，并且肠道菌群参与这个过程的调节。研究结果显示，低温下大肠菌群组分发生显著变化，具体表现为厚壁菌门/拟杆菌比率提高，而疣微菌门几乎消失[22]。以上说明，低温可使机体能量代谢、肠道菌群组分发生显著变化，并且这种改变可引起机体代谢调节反应、增加胰岛素敏感性。

有研究使用雄性勃兰特田鼠进一步探讨了肠道菌群作为冷诱导产热的中介的作用，证实寒冷的暴露改善了肠道菌群，提高了短链脂肪酸的浓度。此外，注射去甲肾上腺素也会导致冷暴露组食物摄入量和体重的下降，同时肠道微生物群组成也会发生改变。研究显示，冷暴露组肠道菌群的移植通过激活cAMP-PKA-pCREB信号通路触发了移植组田鼠体内的生热作用[23]。因此，肠道微生物群可能与宿主神经递质相互作用，调节冷适应过程中的产热和能量消耗。

此外，嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）可以作为能量传感器，根据宿主的营养状况或环境温度调节能量效率。研究发现，经巴氏杀菌的A.muciniphila对小鼠的肥胖、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗有改善作用[24]。在超重或肥胖的胰岛素抵抗受试者中也发现，补充了巴氏杀菌A.muciniphila的受试者减轻了体重和脂肪量，并降低了肝功能障碍和炎症的指标水平[25]。

2.2 运动训练

运动作为一种生理刺激，对机体肠道菌群具有一定的影响。大量研究表明，规律性运动训练作为一种稳态刺激，具有多种抗炎作用，且与肠道菌群有关，其可以改变肠道菌群组成（使肠道菌群多样化、增加良性菌群丰度）和肠道屏障功能，从而改善胰岛素抵抗水平和控制糖尿病。研究指出，胰岛素抵抗与某些肠道菌群的丰度过高有关，但运动可以改善血糖并显著减少白色念珠菌和真菌丰度[26]。高脂肪饮食可导致母鼠和后代出现明显的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和脂质谱紊乱，但母鼠在孕期的运动训练可以减少不良菌种的数量并增加短链脂肪酸产生相关菌种丰度，从而改善其胰岛素敏感性和后代从幼年到成年的代谢紊乱[27]。

此外，运动诱导的肠道菌群变化似乎与肥胖状态相关。研究发现，运动增加了正常体重人群中肠道菌群的组分，但肥胖人群中并没有体现，且一旦运动训练停止，由运动引起的肠道菌群变化出现逆转[28]。在接受过减肥手术的受试者也表现出术后肠道中有益菌群丰度的升高[29]。有研究指出，运动通过肠道菌群对机体代谢的调节上可能是通过增加肠道菌群的产氢量完成的[30]。而增加肠道菌群产氢量也可能有不利影响，如额外的氢气可能会导致腹胀和打嗝，这可能会损害正常的蠕动和肠上皮功能或影响运动中乳酸代谢调节菌种[31]等。

不同的运动干预时间和不同运动强度对肠道菌群的影响不一样。在健康成年人中，长期体力活动能增加肠道菌群的多样性和代谢活性，但短期和中长期的运动干预（小于8周的耐力训练）似乎对肠道菌群的多样性没有什么影响。这表明运动对人类肠道菌群的多样性的调节可能需要长时间进行[32]。徐建方等人研究证实[33]，有氧运动和抗阻运动均能通过减少机体脂肪重量，有效降低体重，同时降低机体血清TNF-α、Visfatin水平，改善肥胖机体的慢性炎症状态，且抗阻运动方式在改善肥胖机体慢性炎症状态效果上优于有氧运动。

综上所述，低温和运动均能通过调节肠道菌群在促进机体能量代谢中发挥积极作用，但对于低温结合运动对肠道菌群组分影响的叠加效应至今少有报道，在先前的动物研究中，首次报道了低温环境下运动逆转了肥胖大鼠肠道菌群组分的改变，重塑的肠道菌群具有显著的减肥作用[1]，这为防治肥胖和胰岛素抵抗提供了新方法。

3 结语

肠道菌群的失衡导致肠道的慢性低度炎症是肥胖和胰岛素抵抗发生和发展的关键，提高肠道菌群组分和特定菌群丰度，对改善机体代谢功能水平至关重要。宿主可通过饮食或药物对肠道菌群进行调节，对宿主的能量稳态、葡萄糖耐量和慢性炎症反应进行调节。此外，低温和运动及两者叠加的干预在减肥和降低胰岛素抵抗中效果显著，这可能是其通过对肥胖机体肠道菌群进行重塑，从而逆转肠道菌群的失衡状态，最终改善了机体的代谢水平。