青少年系统性硬化症合并肺间质病变1例

夏 蓉 封其华

1 病例资料

患儿，女性，7岁3个月，因“双手、足发凉3年余”于2018年12月2日入住我科。患儿家属诉患儿3年前出现遇冷时双手、足凉，手指、足趾硬肿，手掌侧皮肤青紫，双手指尖皮肤时有苍白，保暖后可逐渐变红，硬肿缓解不明显，无花纹，无疼痛、麻木，无晨僵、瘙痒，无皮疹，无发热，至当地中医院就诊，诊断为“雷诺综合征”，予口服中药(具体不详)治疗近4个月，症状无好转，家属未至其他医院就诊。患儿近3年双手指尖出现溃疡，初为单指，偶有溃脓，自行予外涂药物(具体不详)治疗，伤口可愈合，愈合时间多需半年，无关节肿痛、畸形，未予特殊治疗，溃疡发作逐渐加重，累及多指尖，近半年患儿双足趾端出现溃疡。入院查体：体温36.0℃，心率98次/分，呼吸20次/分，血压90/62 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，神志清，体格偏瘦，前额、颜面部左侧各一枚环状毛细血管扩张，双肺呼吸音粗，未及啰音，心率不齐，心音有力，未及杂音，腹软，肝脾肋下未及，四肢肌力及肌张力正常，右手拇指、食指及中指指尖可及结痂溃疡，右手无名指、小指指尖可及凹陷性疤痕，左手食指指尖可及一结痂溃疡，左手拇指、食指、无名指、小指可及凹陷性疤痕(见图1A)，左足拇趾可及一结痂溃疡(见图1B)，右膝关节伸面可及一2 cm×2 cm溃疡，已结痂，左膝关节伸面可及凹陷性陈旧性瘢痕(见图1C)，四肢肢端皮肤颜色潮红，手指、足趾稍肿胀，非凹陷性，末梢皮温较低。入院后完善辅助检查。自身抗体初筛：抗Scl-70强阳性、抗核抗体均质型1∶10 000；类风湿因子：阴性；中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)：阴性；胸部高分辨CT(2018-12-02)：两肺尖及左下肺毛玻璃样影，伴左肺下叶部分支气管扩张(见图2)；双侧腋下淋巴结肿大；肺功能：小气道功能异常。入院诊断：①青少年系统性硬化症；②肺间质性病变。入院后予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静滴，1次/天;硝苯地平片5 mg口服，2次/天;盐酸贝那普利5 mg口服，1次/天;静注人免疫球蛋白10 g，1次；环磷酰胺0.2 g，1次。治疗10 天后，患儿手指、足趾硬肿较前好转。后定期行环磷酰胺冲击治疗，共6次。目前随访中，病情尚平稳。

图1 患儿皮肤表现

图2 患儿胸部高分辨CT

2 讨论

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种血管疾病，表现为不同程度的皮肤及主要器官纤维化以及大、小血管病变。青少年系统性硬化症(juvenile systemic sclerosis，JSSc)是一种青少年罕见血管疾病，英国最近的一项研究表明儿童该病的发生率为0.27/100万，女性高于男性，两者之比大约为4∶1。一个大型的多中心回顾研究表明，JSSc平均初发年龄是8.1岁。

70%的JSSc患者以雷诺现象为首发表现，其中10%的患者可并发指尖溃疡、坏死，第二常见症状是皮肤硬化；另外10%的患者在发病时可出现甲襞毛细血管改变。这也与本例患儿临床进展相一致。JSSc经典的特异性抗体如抗拓扑异构酶1(type I topoisomerase，Scl-70)抗体、抗着丝点(anti-centromere，CENP)抗体、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗体及新发现的抗干扰素诱导基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗体、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗体，已经广泛应用于其诊断分型和预后判断中，有望成为治疗JSSc的方向。

SSc可导致多器官纤维化，而肺间质病变是其最严重的并发症。肺部受累是JSSc患儿死亡的主要原因，及早行高分辨CT检查有助于早期诊断，及时干预，改善预后。该患儿无呼吸困难表现，但肺部高分辨CT提示存在肺间质病变，因此一旦明确诊断，需尽早行肺部高分辨CT。

目前SSc合并肺纤维化无统一的治疗方案，但对于存在肺纤维化的SSc患者主张早期使用免疫抑制剂或激素治疗。本病例中患儿予甲泼尼龙琥珀酸钠联合环磷酰胺冲击治疗后临床症状改善，现定期随访中，病情平稳。一个多中心安慰剂对照试验表明，每日口服环磷酰胺规律治疗一年，可有效稳定SSc病情的进展。但长期免疫抑制剂治疗带来的毒副反应，如感染、生长发育落后等，使其生活质量下降。因此，需要寻找更安全有效的治疗方法。有研究表明，在SSc模型组小鼠肺组织中，通过上调转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能诱导肺纤维化。Hizal等及Brown等发现，低LL-37水平可能导致肺中血管生成和上皮增生，最终引起肺纤维化。Bhattacharyya等证实在SSc患者皮肤和肺活检标本和原代皮肤成纤维细胞中Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)表达增加，潜在的TLR4内源性配体的组织染色也增加。这些研究提示JSSc患者发生肺纤维化的可能危险因素，对其进一步研究有利于为JSSc合并肺间质病变的诊疗提供最新临床思路，寻找新的治疗靶点。