正交试验法优化参术健脾补血颗粒成型性工艺研究

黄志峰 李得堂 李冠鑫 钟文嘉 颜开泰

广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

广州中医药大学第一附属医院制剂中心常年生产的制剂品种达100多种，位于华南地区制剂中心的前列[1]。本院制剂参术健脾补血颗粒是由黄芪、陈皮、白术等八味中药组成，具有健脾补血作用，临床上用于治疗儿童和青少年脾虚所致的厌食、体弱及贫血，临床应用广泛，疗效显著。该颗粒剂的传统制备方法采用95%乙醇作为润湿剂，由于浸膏黏性较低，采用湿法制粒时颗粒呈粉末状，颗粒外观不完整。为了提高该颗粒的成型率，在满足质量要求的前提下使制备工艺更为科学合理，笔者选用不同体积分数的含水乙醇作为润湿剂，采用正交试验法优选参术健脾补血颗粒最佳成型工艺条件。

1 仪器与试药

1.1 仪器 TQ-3.3 m3多功能提取罐，CY-3.1 m3提取液储罐，NS-2 m3真空减压浓缩器，NS-0.253球形浓缩罐，均购自江苏沙家浜化工设备有限公司；40B型万能粉碎机，YK-160摇摆颗粒机，均购自江苏瑰宝集团有限公司；CHJ-200C型槽型混合机(天水华圆制药设备)；FL-120沸腾干燥机(常州一步干燥设备有限公司)。

1.2 试药 黄芪(批号：2007001)、陈皮(批号：2009001)、白术(批号：2008001)等八味中药饮片由广州市岭南中药饮片有限公司提供，经鉴定均符合2015版《中华人民共和国药典》(一部)标准；蔗糖(批号：100120200802，南宁市桂之隆药用辅料有限公司)；糊精(批号：200604，东莞市东岳葡萄糖厂有限公司)；药用95%乙醇(批号：20200301，广东省广宁县顺宁葡萄糖药业有限公司)。

2 方法与结果

2.1 因素水平设计 取处方量黄芪、陈皮和白术等八味中药饮片，加水煎煮两次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并2次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(60 ℃热测)的稠膏，加入蔗糖粉、糊精，混合均匀，制成颗粒，干燥过筛，即得。该颗粒剂成型率按照2015版《中华人民共和国药典》[2]对颗粒剂粒度要求，不能通过1号筛与能通过5号筛的总和不得超过15%。成型率=通过1号筛而不能5号筛的颗粒质量/样品颗粒质量×100%[3]。以该颗粒的成型率为考察指标[4]，通过正交试验法对可能影响颗粒剂成型率的因素：润湿剂乙醇体积分数(因素A)，润湿剂用量(因素B)、烘干温度(因素C)和烘干时间(因素D)为考察因素，按L9(34)表进行试验，并根据实际生产情况，每个因素设3个水平[5]。详见表1。

表1 正交试验因素水平表

2.2 试验方案与结果 以该颗粒剂的成型率为考察指标，干燥后该颗粒剂含水量均符合现行药典标准和院内制剂颗粒剂内控标准。详见表2。

表2 正交试验方案与结果

以该颗粒剂的成型率为评定指标，由表2中的R值可见，各因素对试验结果影响为A>B>C>D。由表3可见，润湿剂乙醇体积分数和润湿剂乙醇用量对该颗粒剂成型率的影响差异有统计学意义，而烘干温度和烘干时间对该颗粒剂成型率影响较小。从节约能源和提高生产效率方面考虑，该颗粒最佳成型工艺定为A2B2C3D1，即该颗粒用85%乙醇作为润湿剂，用量为稠膏和辅料总量的10%，过摇摆筛制粒，制成的湿颗粒在80 ℃的沸腾干燥器中干燥20 min。颗粒成品如图1所示。

图1 颗粒成品图

表3 方差分析表

2.3 验证实验 按照上述最佳工艺制备5批颗粒剂，并与传统工艺比较，分别测定各批次的成型率。经统计学双总体t检验方法处理，该颗粒剂的成型率差异有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 参术健脾补血颗粒传统、最佳工艺制备颗粒剂的成型率比较

3 讨论

中药颗粒剂是中成药较常用的剂型，通常是将中药材经提取并与适宜的辅料制备而成的颗粒状制剂[6]。它能够保持中医辨证论治的特色，而且中药颗粒剂能够更好地控制质量，确保疗效，剂量准确，使得其应用广泛，用法多样[7]。参术健脾补血颗粒是广州中医药大学第一附属医院的院内制剂，是由该院著名儿科中西医结合专家伍咏裳教授的经验方开发，距今已将近20余年历史。该药主要由党参、黄芪、白术、茯苓、鸡血藤等药组成，具有健脾益气、生血补血的功效。临床上常用于治疗脾虚体弱及缺铁性贫血、再生障碍性贫血等各种贫血，其临床疗效显著，提高该颗粒剂的成型率，有利于提高制剂生产效率，亦有利于节能、降耗和保护环境[8]。

参术健脾补血颗粒的成型率与制备过程中诸多因素有关，其稠膏黏性较低，加入蔗糖粉和糊精制成的颗粒存在较多细粉，导致该颗粒成型率较低；而加入含水乙醇作为润湿剂，在实际生产中不但能使该颗粒的软材黏性增强，利于颗粒成型率提高，也提高了物料混合效率，这可能与含水乙醇中的水分子为极性分子利于物料成分扩散有关。笔者总结生产经验认为，当颗粒剂制备过程中出现细粉较多情况时，可以适当调节乙醇体积分数，有利于软材黏性增强和颗粒成型率提高，但混合是不宜加入过量含水乙醇，这会出现软材黏连制粒效率低、湿颗粒加粗加大、颗粒干燥时间延长等情况。本实验采用正交试验法优化参术健脾补血颗粒最佳成型工艺：A2B2C3D1，即该颗粒用85%乙醇作为润湿剂，用量为稠膏和辅料总量的10%，过摇摆筛制粒，制成的湿颗粒在80 ℃的沸腾干燥器中干燥20 min。这为本院制剂参术健脾补血颗粒的工艺优化和质量标准提高提供了科学合理依据，也为中医医院制剂研发提供宝贵的经验。