学龄前儿童接种人二倍体细胞狂犬疫苗与Vero细胞纯化狂犬疫苗的安全性对比分析

曾文宇 庄炯宇 张映坤 李海忠

广东省中山市博爱医院急诊科，广东中山528400

随着群众生活水平的提高以及生活方式的改变，越来越多的城市居民养起了猫、狗等宠物，但由于部分人群与动物接触时过于亲密，且不少饲养者不能做到文明饲养，造成动物伤人事件时有发生[1]。而由于儿童安全意识较低，且喜欢逗弄猫狗，其更容易受到攻击[2]。根据中山市狂犬病暴露检测显示，2010—2016年共处置狂犬病暴露者41 864例，年均暴露率为820.16/10万，暴露人群中0～14岁儿童10 049例，占24.00%[3]。人被猫、狗等哺乳动物咬伤、抓伤后，预防狂犬病的主要方法是接种狂犬疫苗和注射人狂犬病免疫球蛋白。因狂犬病是致死性疾病，所以暴露后接种疫苗无明显禁忌证[4]。而家长非常在意疫苗的安全性，有部分家长因担心出现不良反应甚至拒绝给患儿接种狂犬疫苗，并且在接种过程中，一旦出现不良反应，就会引起家长恐慌。因此，安全性更高的疫苗更容易被家长所接受。目前市面上的狂犬疫苗既有使用较为普遍的Vero细胞纯化狂犬疫苗，也有更适合儿童使用的人二倍体细胞狂犬疫苗[5]。因制作工艺不同，使用后的不良反应发生率也不同。本研究就学龄前儿童接种人二倍体细胞狂犬疫苗与Vero细胞纯化狂犬疫苗的不良反应发生率进行对比及原因分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年10月至2020年10月在中山市博爱医院急诊科接种狂犬疫苗的203例学龄前儿童，均向患者家属充分说明两种疫苗的特点及可能出现的不良反应，取得家长同意后均签署《广东省非免疫规划疫苗接种知情同意书（2019版）人用狂犬疫苗》，按家长接种意愿，接种Vero细胞纯化狂犬疫苗者118例，设为对照组，接种人二倍体细胞狂犬疫苗者85例，设为观察组。对照组男61例，女57例，观察组男44例，女41例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①暴露程度为2级或3级；②均为第一次接种狂犬疫苗；③就诊时一般情况良好。排除标准：①具有先天性免疫缺陷者；②正在使用免疫抑制药物者；③近3 d内有发热者；④不愿意配合安全性观察者。

1.2 方法

所有暴露后患儿均按《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009版）》执行[6]，入科先予以常规伤口清洗，观察组患儿注射人二倍体细胞狂犬疫苗1 ml/支（成都康华生物制品股份有限公司），对照组患儿注射Vero细胞纯化狂犬疫苗0.5 ml/支（辽宁成大生物制品股份有限公司），接种时严格三查七对，两组治疗方案均为五针疗法：分别于第0、3、7、14、28天注射疫苗1针。伤口位于头面部的2级暴露者及3级暴露者建议注射人狂犬病免疫球蛋白。注射后留场观察30 min，无异常方可离开。接种后均告知忌含酒精饮料、辛辣等刺激性食物以及避免剧烈运动。每次接种24 h后向其监护人询问不良反应发生情况。

1.3 观察指标及评价标准

接种前询问身体健康情况、测量体温。观察比较两组患儿接种疫苗期间、接种后24 h内出现的不良反应发生情况，同时比较联用人狂犬病免疫球蛋白的不良反应发生情况。根据临床症状将不良反应分为轻度、中度及重度。标准如下：轻度，注射部位局部红肿、硬结、疼痛，淋巴结肿大，发热（体温＜38°C）；中度，全身肌肉酸痛、关节痛，发热（体温38～39.5°C），过敏性皮疹；重度，高热（体温＞39.5°C），惊厥、抽搐，过敏性休克甚至病死等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿不良反应发生情况

对照组患儿出现不良反应26例，总不良反应发生率为22.03%；观察组患儿出现不良反应2例，总不良反应发生率为2.35%，两组总不良反应发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿不良反应发生情况[n（%）]

2.2 两组患儿不良反应主要表现

对照组患儿不良反应主要表现是全身发热，其次为注射部位红肿、疼痛，而观察组不良反应则明显较少；观察组出现发热（＜38°C）的患儿明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组其他不良反应表现比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患儿不良反应主要表现[n（%）]

2.3 联用人狂犬病免疫球蛋白

本研究203例狂犬疫苗接种者中，发生在头面部的2级暴露者6例、3级暴露者68例。这74例中实际联用人狂犬病免疫球蛋白者共45例，2例出现不良反应，不良反应发生率为4.44%；未联用人狂犬病免疫球蛋白者158例，7例出现不良反应，不良反应发生率为4.43%。联用人狂犬病免疫球蛋者与未联用者的不良反应发生率比较（χ2=0.165，P=0.684），差异无统计学意义（P＞ 0.05），提示不良反应的发生与是否联用人狂犬病免疫球蛋白无明显关联。

3 讨论

狂犬病是由弹状病毒科的狂犬病毒引起的急性传染病，我国《传染病防治法》规定其为乙类传染病。一旦发病，病死率几乎为100%[7]。狂犬病毒只有一种血清型，全球的狂犬病病毒抗原性质是相同的。接种狂犬疫苗后，接种者血清中可出现多种抗体，如中和抗体、细胞溶解抗体、血凝抑制抗体及补体结合抗体等。这些抗体可以减少病毒的繁殖量，防止病毒在人体细胞间传播。同时这些特异抗体还能清除游离的狂犬病毒，阻止病毒繁殖和扩散。而免疫细胞亦可同时参与宿主对中枢神经系统病毒感染的防御[8]。

Vero细胞纯化狂犬疫苗是用狂犬病病毒固定毒aGV株，接种于Vero细胞（非洲绿猴肾细胞），培养后收获病毒液，经浓缩、灭活、纯化，加入适量的人血白蛋白、硫柳汞稀释分装而成，因其经济适用、安全性较高等特点目前在我国广泛应用[9]。而细胞基质作为主要原材料，其质量的优劣，直接影响疫苗的质量和产量，尤其是疫苗的安全性。Vero细胞纯化狂犬疫苗生产过程中所用的基质为动物细胞基质，有一定的外源蛋白过敏风险。

人二倍体细胞狂犬疫苗是将固定毒株（PV、PM和HEP等）在人二倍体细胞中培养生产的狂犬疫苗[10]。接种后能快速产生稳定可靠的免疫应答，产生高水平的中和抗体，更重要的是在接种过程中无严重的不良反应[11]。2014年，国产的人二倍体细胞狂犬疫苗获批上市，让我国犬伤患者在接种疫苗时可以有更好的选择。但因价格较为昂贵，在临床上尚未得到全面推广。

儿童尤其是学龄前儿童因免疫耐受性较低，接种狂犬疫苗后发生的不良反应也较多[12]。有文献指出7岁以下儿童接种一般狂犬疫苗后不良反应发生率普遍有20%～30%，使用“2－1－1”接种程序的不良反应发生率甚至＞50%[13]。这无疑极大地增加了家长的担忧，降低了其接种狂犬疫苗的依从性。

本研究中，接种Vero细胞纯化狂犬疫苗患儿共118例，其不良反应发生率为22.03%，出现18例发热、7例接种部位红肿、疼痛以及1例过敏性皮疹，这与黄少新等[14]研究结果相似。因其基质为动物细胞，更容易产生外源性蛋白过敏反应，特别对于过敏体质的患儿，产生不良反应的几率更高。而接种人二倍体细胞狂犬疫苗患儿共85例，其不良反应发生率为2.35%，仅有1例发热（＜38°C）及1例接种部位红肿、疼痛，明显低于接种Vero细胞纯化狂犬疫苗者，与范斌等[15]报道相似。因该疫苗由人细胞所培养、提纯而得，其为同物种、同源细胞，产生的排斥反应小，且能快速产生稳定可靠的免疫应答，充分体现了人二倍体细胞狂犬疫苗良好的安全性。由于我院引进人二倍体细胞狂犬疫苗的时间为2019年底，本研究的时间跨度为一年，得出的样本数相对较少，因此本研究可能存在一定的局限性。但随着时间的推移，接种人二倍体细胞狂犬疫苗的患儿样本数会逐渐增加。在日后的临床工作中，可继续目前的相关研究，以佐证本研究的结果。

综上所述，对于对疫苗安全性要求较高的学龄前儿童这一群体，安全性更高的人二倍体疫苗更容易为家长所接受，也可避免额外的医疗纠纷，因此值得临床推广。