甜梦口服液对抗精神病药物所致高泌乳素血症的临床研究

汪 超 张爱国

精神分裂症患者服用抗精神病药物导致血清泌乳素水平升高是临床上一种常见的药物不良反应[1]，高泌乳素血症会严重影响患者的健康状态，女性患者往往会出现月经不调、闭经、泌乳、乳腺癌等症状[2]。这些不良反应对精神分裂症患者的生活质量造成不良影响，并且能够降低患者的服药依从性，影响疾病的远期疗效[3]。相关研究证明，中药在治疗抗精神病药物所致高泌乳素血症方面的效果是明显的[4]。本研究以服用抗精神病药物导致泌乳素水平升高的女性精神分裂症患者为对象，探讨联合使用甜梦口服液对血清泌乳素水平及高泌乳素血症所致的相关临床症状的影响，为临床上治疗高泌乳素血症提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 ①纳入标准：符合ICD-10诊断标准，经两位或两位以上主治医师和（或）主治以上职称医师明确诊断精神分裂症患者；年龄18～55岁；系统服用抗精神病药物，且目前病情控制基本稳定药物剂量暂不调整，且伴有月经周期紊乱、闭经、乳房胀痛、泌乳等高泌乳素血症表现，且实验室检测血清泌乳素水平＞30 ug/mL。②排除标准：妊娠期、哺乳期妇女；原发性闭经患者；卵巢病变及垂体肿瘤患者；心肾等重要器官严重功能不全者；甲状腺功能异常者；严重躯体疾病患者；正在服用其他可能导致泌乳素升高的药物患者；过敏体质者。

1.2 一般资料 选择2018年10月-2020年4月于本医院住院的78例明确诊断且分别接受利培酮、氨磺必利、舒必利治疗并伴有高泌乳素血症的女性精神分裂症患者为研究对象，经我院伦理委员会审核批准，并与患者家属签署知情同意书。将78例患者按数字随机排序，并根据数字随机分为治疗组及对照组。对照组39例患者，年龄18～52岁，平均年龄（33.54±1.27）岁，病程0.67～16年，平均病程（7.32±0.83）年；治疗组39例患者，年龄19～55岁，平均年龄（34.67±1.29）岁，病程1～20年，平均病程（8.11±1.16）年。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组患者维持原治疗方案，药物剂量不变。治疗组患者在对照组的基础上，联合使用甜梦口服液（淄博），规格10 mL/支，每次一支，每日两次。两组患者均连续治疗8周。

1.3.2 评价指标

1.3.2.1 血清泌乳素水平测定 入组患者在治疗前、治疗4周末及治疗8周末分别采空腹静脉血5 mL，采用化学发光微粒免疫分析法测定血清泌乳素水平。

1.3.2.2 高泌乳素血症引起的临床症状改善情况 月经不调、闭经、泌乳、乳房胀痛改善情况为评估标准，以月经不调者月经周期恢复至（28±7）天、闭经者恢复月经（月经周期可不规律）、泌乳停止以及乳房胀痛消失为有效。治疗后月经周期仍不规律、闭经者仍无月经、泌乳情况无明显改善以及乳房胀痛仍明显者均为无效。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23统计学软件处理数据，计量资料均以±s表示，组间比较采用t检验；组内比较采用单因素重复数据方差分析；计数资料用例数及百分率表示，予以卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清泌乳素水平比较 治疗前两组患者血清泌乳素水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后治疗组患者血清泌乳素水平较对照组血清泌乳素水平稍低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后治疗组血清泌乳素水平明显降低，而对照组血清泌乳素平均水平较首次检测的平均水平变化不大，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者组内泌乳素水平在三个时间点差异均存在统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血清泌乳素水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血清泌乳素水平比较（±s）

注：对照组组内比较，★P＜0.05；治疗组组内比较，★★P＜0.05

组别 n PRL（ng/mL）治疗前 4周末 8周末对照组3997.72±7.3190.18±6.2177.18±5.51★治疗组3998.79±7.5481.34±6.0726.56±5.51★★t 0.0131.0198.545 P 0.9190.3110.000

2.2 两组患者临床疗效比较 经4周治疗，两组患者临床症状改善率差异无统计学意义（P＞0.05）。经8周治疗，治疗组患者临床症状改善率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗后临床症状改善率比较 例(%)

3 讨论

抗精神病药物在精神分裂症的治疗中起着重要的作用，相关研究显示抗精神病药物引起高催乳素血症的发生率可高达25%～89%，且女性精神分裂症患者明显高于男性[5-6]。泌乳素的释放受多种因素影响，其稳态是内源性刺激因子和抑制因子之间复杂平衡的结果。多巴胺的抑制作用是泌乳素分泌过程中主要的生理性抑制因子，在刺激因子中5-羟色胺可能是PRL释放的主要调节因子。高泌乳素血症在多个方面影响着精神分裂症患者的生理心理健康。对乳腺方面的影响可导致女性乳房增大、泌乳、疼痛等，男性乳房女性化。长期服用抗精神病药物导致的高泌乳素血症患者发生乳腺癌的风险比一般普通人群高16%[7]。性腺方面可引起患者性欲减退、痛经、月经延迟、量少、闭经、不孕等；高泌乳素血症也可引起骨质疏松，同时其可拮抗引起雌激素水平下降，从而增加了罹患心脏病的风险。同时高泌乳素血症可能引起胰岛素抵抗，增加了患者罹患糖尿病风险[2，7]。中医古籍中并没有明确的高泌乳素血症概念，根据高泌乳素血症所指的临床症状可参照月经量过少、周期不规律、闭经、不孕、乳汁自溢等相关内容。中医认为，乳房属于足阳明胃经，乳头属于足厥阴肝经，疏泄程度；肾脏是月经的基础，但肝藏血泄。《女科撮要》记载：“夫经水者，阴血也，属冲任二脉所主，上为乳汁，下为血海，气血冲和，经乳则各行其道”。若脏腑进行功能系统紊乱，经血不能经济下行则上行为影响乳汁可以形成溢乳，通过使用疏肝健脾，养血活血，调节脏腑功能使血气平和，则能使月经下行溢乳停止。因此，中医治疗高泌乳素血症，主要是疏肝解郁，补肾健脾，回乳通经[4]。

抗精神病药物引起患者血清泌乳素水平升高的机制可能与阻断下丘脑-漏斗通路的多巴胺受体及通过血脑屏障的能力相关[8]。抗精神病药物中利培酮、氨磺必利及舒必利导致高泌乳素血症发生率达70%～100%[8]。利培酮、氨磺必利、舒必利可直接导致垂体前叶泌乳细胞脱抑制从而释放出更多的泌乳素。同时，这三种抗精神病药物脂溶性低，很难通过血脑屏障进入脑内，使得血浆中抗精神病药物的药物浓度远高于通过血脑屏障进入中枢神经系统中的药物浓度[9]。这意味着需要更大剂量的药物作用才能保证中枢神经系统达到一定量的药物浓度改善精神症状，也使得外周血药浓度也相应增高。而垂体位于血脑屏障之外，药物无需通过血脑屏障即可直接作用于垂体前叶D2受体引起泌乳素水平升高[9]。甜梦口服液主要由17味中药组成，具有疏肝补肾益气健脾和胃的功效，能够通过调节大脑单胺氧化酶水平，改善患者中枢神经系统功能，调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，相当于多巴胺受体激动剂，从而有效抑制泌乳素的分泌，促使内分泌功能得到恢复[4]。在李春丽等[10]相关研究中显示甜梦口服液同时能够调节中枢神经系统5-HT的含量，5-HT使5-HT2a受体脱抑制，使多巴胺神经元失去了5-HT，通过5-HT2a受体接到的抑制作用，增加了多巴胺的释放，从而抑制了泌乳素的分泌[11]。

综上所述，高泌乳素血症可引起多系统疾病，给患者带来生理、心理及经济上的负担。精神分裂症的药物治疗应是系统规范的全病程治疗，在治疗期间应关注患者血清泌乳素水平，避免药物副反应降低服药依从性。此次研究提示甜梦口服液能够有效降低药源性血清高泌乳素水平，同时对高泌乳血症引起的相关临床症状如月经不调、闭经、溢乳及乳房胀痛等有明显改善作用，降低患者经济上、生理上及心理上的负担，提高患者服药依从性。此次研究仍存在不足之处，例如对病人持续观察时间较短、样本量较少、未对使用药物的安全性进行分析、样本中未纳入男性患者以及对于高泌乳血症引起的其他相关临床症状缺乏监测等，在今后的研究中仍需进一步完善设计方案进行深入研究。