ASL技术在急性缺血性脑卒中药物治疗中的应用

单春辉 李建蔚 李博超

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%，该病是由于脑内灌注血管功能降低，导致脑细胞缺血缺氧性受损甚至死亡，造成脑内梗死的出现和进展[1,2]。目前临床常用AIS治疗方案选择和联合应用已日趋成熟，尽管静脉溶栓已成为国际上广泛认同的AIS治疗首选[3]，然而受诸多因素影响，我国溶栓治疗率仅有2.4%，绝大多数患者仍选择了药物保守治疗方案[4]。AIS的药物治疗通常是以改善脑血循环为主，辅以他汀及神经保护，该疗法简便易行，且适应范围较广，易被患者接受。AIS的药物治疗能否达到预期，除临床指征外，常使用影像功能进行脑内灌注评估，如CT灌注成像、MR灌注成像甚至SPECT核素灌注成像。然而上述技术常需要对比剂的介入，存在很多局限性，如要求患者肾小球滤过率>30 ml/min、存在对比剂过敏风险、存在潜在的严重反应(肾功能损害及肾源性系统纤维化)等，限制了部分AIS患者的应用。随着MRI技术的发展，动脉自选标记(arterial spin labeling，ASL)技术已成为一种以血流量(cerebral blood flow，CBF)形式定量评估脑内血流灌注信息的新型成像方法。该技术通过标记动脉血的质子作为可扩散的内源示踪剂进行成像，不需要使用对比剂，故完全无创无风险且可重复性较高[5]。本研究评估ASL技术对AIS药物治疗效果的应用价值，以期预测早期临床结果，指导治疗方案的及时调整。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2019年2～8月在我院神经内科收治的确诊为AIS患者60例。病例入选标准：(1)患者急性起病，并在神经内科根据相关诊治指南确诊为AIS；(2)患者在发病24 h内进行脑卒中MRI检查，包括弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振动脉血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)及ASL序列，且DWI图像中有异常典型病灶；(3)患者根据自身情况选择入院药物保守治疗，并在AIS后90 d进行了复诊。排除标准：(1)患者曾患有卒中、肿瘤、感染、血液病、糖尿病或外伤等病因的颅内疾病；(2)患者在治疗期间伴有出血等病情恶化的情况；(3)患者在90 d时间内曾接受过其他类型的干预或治疗方案；(4)不能配合完成MRI检查或复诊患者；(5)患者ASL图像存在动脉到达伪影或金属伪影。

1.2 神经系统检查 使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)对患者入院时神经功能缺损程度进行评分。该量表包括4个级别：0～4为轻度，5～15为中度，16～20为重度，>20为严重神经损伤；患者AIS后90 d复诊时，使用改良的Rankin量表(mRS)对患者预后进行功能依赖性和残疾程度的评估，该评分表从0(无症状)到5(需要持续护理的严重残疾)和6(死亡结局)的6个等级的严重程度和残疾表现。使用该表将入选患者分为2组：mRS≤2为预后良好组(28例)；mRS>2为预后不良组(32例)。

1.3 影像学检查 使用美国GE公司的Discovery 750W 3.0T磁共振设备及24单元头颈联合线圈对入组患者进行缺血性卒中MRI检查。检查序列包含DWI(b=1 000 s/mm2)、时间飞跃法MRA及ASL序列，其中关键性序列ASL为采用快速容积自旋回波和螺旋采集的伪连续标记技术(pASL)，扫描时将标记层面置于Wills环水平下方8 cm处，并穿过椎动脉的V4段近端。ASL具体参数如下：轴位层面扫描，螺旋采集因子=8，TR=5 327 ms，TE=10.5 ms，NEX=3，接受带宽=62.5 kHz，层厚=4 mm，矩阵=128×128，体素分辨率=3.49×3.49×4 mm，使用5个反转脉冲实现背景抑制。为满足血流动力学信息丰富性，ASL序列的延迟时间(Post-Label Delay，PLD)分别为1 525 ms(以下称ASL1.5或者CBF1.5)及2 525 ms(以下称ASL2.5或CBF2.5)，故扫描时间略有不同。利用GE ADW4.6版本工作站的Functools软件对ASL图像进行后处理，首先校正以减少血管伪影，其次使用如下公式的量化算法计算CBF值：

在该公式中，λ为分配系数，常设置为全脑平均值0.9；T1b为血液的T1值，在3.0T主磁场时一般为1.6 s；T1t为组织的T1值，典型的灰质在 3.0T主磁场时常为1.2 s；标记效率e为0.6；PD为参考图像信号强度；ST为PD的饱和时间；LT为标记持续时间；PW是灌注加权图像信号；SFPW是PW序列的比例因子。在CBF后处理中，利用DWI技术上的典型病灶信号为参考，将相应的灌注异常区域使用手绘兴趣区(region of interest，ROI)进行选择，绘制过程中尽量避开脑室、脑沟结构，然后分别记录2次延迟时间ASL序列中的CBF数值。

2 结果

2.1 一般性分析 本研究纳入60例AIS患者，其中男41例，女19例；平均年龄(66.12±15.59)岁。左半球性脑卒中患者34例，右半球性脑卒中患者26例；在9例受试者中诊断出合并性损伤。根据入组患者的90 d 预后mRS评分，预后良好28例，预后不良32例。根据入组患者的入院NIHSS评分，轻度缺损21例(35.0%)，中度缺损25例(38.3%)，重度缺损11例(18.3%)，严重性缺损3例(5.0%)。

2.2 差异性分析 Mann-Whitney U检验可见，2组间的入院NIHSS及年龄差异无统计学意义(P>0.05)，预后良好组的CBF1.5及CBF2.5均显著高于预后不足组(P<0.05)。2组性别及入院时NIHSS评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 2组间连续参数的Mann-Whitney U检验

2.3 多因素联合回归分析 将患者年龄、性别、入院NIHSS评分、CBF1.5及CBF2.5纳入多因素联合分析结果可见，仅CBF1.5及CBF2.5对AIS患者药物治疗的短期预后具有显著影响价值(P<0.05)。其中CBF1.5的OR值为3.274，CBF2.5的OR值为4.032，影响程度更甚。见表3。

表2 2组间分类参数的χ2检验 例

表3 多因素联合Logisitic回归分析

2.4 诊断效能预测分析 ROC分析后，可见入院NIHSS评分对患者预后的诊断效能无有统计学意义(P>0.05)，而CBF2.5及CBF1.5均可对预后进行诊断判定(P=0.01，P=0.03)，其中CBF2.5的诊断效能，即曲线下面积(area under curve，AUC)要高于CBF1.5(CBF2.5AUC=0.871，CBF1.5AUC=0.813)，CBF2.5的灵敏性为88.3%，特异性为79.1%；CBF1.5的灵敏性为85.4%，特异性为81.2%。

3 讨论

ASL检查对AIS患者最大的优势就是无创性和无电离辐射，同时对于CBF的准确度与CTP一致性很高，由于MRI设备的发展和更高磁场强度的应用，并伴随更快速的软件技术和序列的推广，可使急诊检查在不到1 min内完成高分辨率的扫描(如DWI序列)，从而来诊断AIS等紧急救治类疾病。已有的研究表明，与CT检查技术相比，除缺血性检测外，MRI还可以通过分析各种多模态参数来深入了解与患者预后相关的预测因素，如体重指数、生活习惯、既往病史等[6]。关于这方面的报道国内已有很多，故在该研究中没有涉及，而只是对临床数据和CBF进行了与患者预后相关的预测分析，本结果表明，患者入院前的CBF1.5及CBF2.5均可对预后有预测作用，尤其是CBF2.5，预测效能更高。

研究表明，全身有18%～20%的循环血液供给脑组织，而正常平均脑血流量约为55 ml/100 g/min，脑组织一旦缺血，由于氧气和葡萄糖等能量物质的缺失会导致细胞内代谢发生变化，甚至脑细胞的死亡[7]。有报道指出，导致脑组织缺血的CBF临界值为23 ml/100 g/min，而在及时再灌注的救治下，脑功能缺陷是可以逆转的，一旦CBF降至12 ml/100 g/min以下，则会发生不可逆转的功能和结构破坏，故及时救治AIS患者的可逆转脑受损组织(即半暗带)是非常有价值和必要的[8]。在这方面，ASL技术是一种非常具有应用价值的新型技术，其不需要对比剂的介入，并且可以给出CBF的绝对定量数值，同时CBF的定量允许使用阈值法或参考值法，从而更方便区分半暗带和梗死核心，与对比剂灌注技术的一致性非常高。

关于ASL技术，其CBF值实际上是可以随着年龄的变化而改变，该研究也发现，年轻的患者(年龄：40～65岁)CBF值更高，平均可达(40.91±4.88)ml/100 g/min，远高于入组患者的平均水平。正如Bhagat等[9]所证实的与年龄相关的灌注值出现显著下降，这可能与老年人的身体条件等多方面原因造成，例如脑组织营养物质流失导致代谢下降等，故在分析CBF定量值时，应考虑患者的年龄因素。ASL技术中存在多个PLD时间，如1 525 ms、2 025 ms、2 525 ms等，有专家建议在分析年轻人群时应选用低PLD，老年人群选用高PLD。然而遗憾的是，该研究中预后组的区分与年龄实际并无相关性，故研究中选用了2个PLD时间是为了获得更多的灌注信息。

有报道称，初始神经功能的缺损程度会影响最终的卒中结果[10]，这与该研究结果有出入。对比分析后发现，报道中的入选病例标准和治疗方法与该研究存在差异，这正是导致了结果不同的原因，该研究表明初始神经功能缺损在预后组之间确实存在差异，但达不到对患者90 d预后情况的预测条件，这可能与患者急性起病期的灌注情况有关。在ALS扫描中，使用了1 525 ms的PLD时间，是为了重点观察脑组织的灌注缺损情况，使用2组间CBF1.5对比可见，不同组间的患者发病期确实存在着脑组织灌注缺损的差异，总体来看则是灌注受损越小，药物治疗90 d的预后更好，这与Jauch等[11]的研究结果一致。

然而，对于AIS发病期的患者来说，往往存在血管上的病变，这就导致了灌注血流降低而1 525 ms PLD时间不足以显示全部的灌注信息，因此该研究还利用了2 525 ms的PLD时间进行确认，有临床报道证实，CBF2.5更有利于观察脑内包含侧支循环在内的灌注信息，而侧支循环的建议则是在药物治疗过程中最有价值的半暗带救治指标[12-16]，实际上在研究中可见，2组AIS患者的CBF值出现差异主要是由于侧支循环的存在与否或者数量多少，因而结果中CBF2.5对药物治疗预后的预测能力显著正是其体现了侧支循环的出现信息。研究最后使用了ROC曲线表明CBF值尤其是CBF2.5在AIS药物治疗预后中具有良好的诊断效力，故确立AIS患者发病期间的CBF值是评估药物治疗后预后良好的重要预测因素。

综上所述，AIS患者发病期间的ASL技术可以对其药物治疗后的预后结果进行有效预测，尤其是CBF2.5值，发病期该值越高，证实患者的侧支循环建议越及时和充分，则预后更好。ALS技术简便易行，值得临床推广应用。