CHA2DS2-VASc评分模型在中国肥厚型心肌病患者中的外部验证

鄢晓龙，何森，陈晓平

(四川大学华西医院，1.心导管室；2.放射科；3.心内科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)以心肌肥厚为特征，常伴有心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、心力衰竭及血栓栓塞(thrombo-embolism，TE)等并发症[1]。其中TE事件可导致HCM患者预后不良及生存率降低，在HCM患者中，TE事件的年发病率约为1.0%，高于一般人群[2]。若患者合并心房颤动，则TE事件年发病率更高[3]。

在临床实践中，通常使用风险预测模型辅助临床决策，从而为患者做出更合理的治疗选择[4]。CHA2DS2-VASc评分模型主要用于非瓣膜性心房颤动患者TE事件的风险评估，预测价值较可靠，已在临床实践中广泛应用[5]。但目前该模型在HCM人群中的研究较少，尤其是对HCM合并心房颤动[6-7]。因此，本研究拟通过外部验证来探讨CHA2DS2-VASc评分模型在中国HCM患者中的作用，特别是针对整体HCM人群以及HCM非心房颤动人群，以期为HCM患者TE事件的风险预测提供有价值的数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集了2010年至2015年及2017年、2018年在四川大学华西医院就诊的HCM患者病历资料进行回顾性分析。纳入标准：符合2014年欧洲心脏病学协会指南[8]中的HCM的诊断标准，具体标准如下：(1)成人，左心室舒张末期室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史者左心室舒张末期室壁厚度≥13 mm；(2)心室肌厚度通过经胸心脏彩超确定肥厚。排除标准：(1)使用华法林或肝素者；(2)年龄<18岁；(3)二尖瓣狭窄或既往心脏瓣膜手术。本研究经四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会批准(批准文号：2019-1147)，由于研究的回顾性，伦理委员会批准知情同意豁免；同时本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。目前本研究已在中国临床试验注册中心进行了注册(注册号：2000029352)。共计纳入537例HCM患者，根据CHA2DS2-VASc评分模型[9]，研究对象为非瓣膜性心房颤动成年患者。

1.2 随访及终点事件

随访通过病历查询及电话随访两种方式确认终点事件。随访从首次评估开始，一直到终点事件发生或死亡或研究拟定的评估日期(2019年12月31日)，如患者在随访过程中失访，则以能够联系到的最近一次随访纳入分析。终点事件定义为复合性TE事件，包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作及外周动脉栓塞。TE事件则具体定义为：缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作定义为神经科医生诊断的局灶性突发性神经功能缺损，分别持续>24 h和<2 h[10]；外周动脉栓塞定义为脑、心、眼、肺以外的血栓栓塞事件[3,10]。

1.3 CHA2DS2-VASc评分模型

CHA2DS2-VASc评分模型包括7个变量，对每个变量进行评分赋值，最大分值为9分。0～9分对应着不同的TE事件年发病率。见表1及表2。

表1 CHA2DS2-VASc评分模型的变量及分值

表2 CHA2DS2-VASc分值对应的TE事件年发病率

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 基线特征

537例HCM患者中，最终纳入分析的有463例，整体研究人群的基线CHA2DS2-VASc评分为1.39±1.31分，发生TE事件者CHA2DS2-VASc评分高于未发生TE事件者(P<0.05)；且发生TE事件者年龄及既往TE事件、心房颤动发生率均高于未发生TE事件者(P<0.05)。见表3。

表3 人群基线特征及有无TE事件患者基线对比[n(%)]

2.2 TE事件发生概况

32例TE事件者中，缺血性脑卒中27例(84.38%)，动脉栓塞5例(15.62%)。见图1。

2.3 整体研究人群的验证研究

随着CHA2DS2-VASc评分升高，TE事件累积发病率逐步升高，年发病率也逐步升高，3分组及≥4分组的TE事件年发病率高于0～2分组。CHA2DS2-VASc评分模型对于整体随访过程中的TE事件具有一定价值的区分能力，Harrell’s C指数为0.651；Kaplan-Meier曲线分析也提示3分及≥4分组TE事件发病明显高于0～2分组(P<0.001)。校准阿司匹林使用对TE事件年发病率的影响，发现当CHA2DS2-VASc评分用于HCM患者时，校准能力较好，但整体上稍高估TE事件的发生。见表4及图2。

表4 整体研究人群TE事件

2.4 HCM非心房颤动人群的验证研究

CHA2DS2-VASc评分模型不能区分5组患者之间TE事件的发生(Harrell’s C指数为0.579，log-rankP=0.129)。进一步将患者划分为0～2分及≥3分组，Kaplan-Meier曲线分析提示在随访过程中该评分模型可以区分两组之间TE事件的发生情况(P=0.010)。校准提示该评分模型对于该部分患者TE事件的校准能力较差，整体上高估了TE事件的发生。见表5及图3。

表5 HCM非心房颤动人群TE事件

2.5 HCM合并心房颤动人群的验证研究

心房颤动患者49人，在评估CHA2DS2-VASc评分模型对TE事件的区分能力时，Harrell’s C指数为0.688，提示该评分模型能辅助区分TE事件的发生；Kaplan-Meier曲线分析也提示该评分模型可区分随访过程中TE事件的发生(P=0.016)。校准提示该分模型对于该部分患者TE事件的校准能力较差，整体上低估了TE事件的发生。见图4。

3 讨论

HCM患者TE事件的发病率约每年1.0%，当合并心房颤动时，TE事件发病率明显升高[10]。心房颤动在HCM患者中的患病率较高，患病率波动12%～28%，且呈逐年上升趋势，这也导致HCM患者TE事件患病率逐年升高[11-12]。HCM人群中，识别具有发生TE事件的高风险患者，在积极预防措施干预下，可能在一定程度上避免TE事件发生。然而，临床实际操作中，对于风险的准确评估，相当困难。

风险预测模型则整合多种预测因素，应用价值较单因素风险评估高。对于CHA2DS2-VASc评分模型，本研究提示在HCM患者中无论是否合并心房颤动，均有一定的区分能力。心功能不全、年龄、既往TE病史、血管疾病及性别等也系HCM患者TE事件的危险因素[13]，提示某些关键的风险因素在不同人群中往往是一致的。Mitchell等[14]提示缺血性中风及短暂性脑缺血的发生率随着CHA2DS2-VASc评分的增加而增加，当CHA2DS2-VASc≥4时，绝对年发病率≥1%；Yang等[15]发现若患者合并心房颤动，则CHA2DS2-VASc评分≥5分时，患者的死亡率明显升高；Renda等[16]发现无心房颤动患者当CHA2DS2-VASc评分≥4时的缺血性卒中累计发病率与心房颤动患者CHA2DS2-VASc评分=2相似。因此，CHA2DS2-VASc评分模型可整合多项预测因子，综合评估心脑血管疾病患者的预后，但模型针对不同患者的不同预后、临床价值及危险切点有所不同。相同CHA2DS2-VASc评分时，合并心房颤动者预后更差，非心房颤动者在更高的CHA2DS2-VASc评分时与合并心房颤动者预后相似。本研究也显示，CHA2DS2-VASc评分模型在HCM合并心房颤动及未合并心房颤动患者中存在一个较确切的分界点，分别为≥2分及≥3分，超过该切点，则TE事件的发病率明显升高。且CHA2DS2-VASc模型在整体研究人群均具有一定价值的TE事件区分能力，校准能力较好，但HCM非心房颤动人群中，该评分模型整体上高估观察到的TE事件发病率，与Lip等[9]研究有些许差别，这可能是由于该模型的发病率等数据来自于心房颤动患者，且患者年龄偏大、既往TE事件、血管疾病及高血压、糖尿病的发病率均高于本研究人群。此外。本研究指出，在未合并心房颤动的患者中，CHA2DS2-VASc评分为0～2分时，TE事件年发病率为0.66～1.15%，发病率较低，故可结合临床特点及个人意愿进行个体化的抗栓；而当评分≥3分时，TE事件年发病率升高至2.60%，应积极地推荐抗栓治疗，但对于具体药物的选择，仍需进一步的临床研究[17]。

由于合并心房颤动的人群样本量较小，数据结果应当谨慎小心地解读；但由于合并心房颤动的患者具有较高TE事件风险，对于该部分人群进行风险分层的实际意义不大，正如目前指南推荐的[8]：建议所有HCM合并心房颤动的患者均应接受抗凝治疗。

本研究也存在一定的局限性：首先，本研究系单中心回顾性临床研究，且患者来自三级诊疗医院，在患者纳入方面可能存在固有的偏倚。因此，需要进一步的多中心研究来证实和扩展目前的发现。其次，本研究没有区分心源性栓塞性卒中与其他缺血性卒中亚型，这可能也是导致校准不完美的潜在原因。

综上所述，CHA2DS2-VASc评分模型对于中国HCM非心房颤动患者具有相对较好的临床应用价值，当HCM患者合并心房颤动时，无论患者的风险分层，TE事件的发病率均较高，需积极预防干预。