新型降糖药在糖尿病肾病治疗中的应用

许加伟　何劲松

[关键词] 糖尿病肾病;新型降糖药;降糖作用;肾脏保护作用

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0189-04

Application of new hypoglycemic agents in the treatment of diabetic nephropathy

XU Jiawei1   HE Jinsong2

1.Graduate School，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing   210000，China; 2.Department of Nephrology，Nanjing Drum Tower Hospital，The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing   210008，China

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the most important complications of diabetic patients. With the increasing number of diabetic patients，the prevalence of DN showed a rising trend simultaneously. If DN continues to progress，it will easily develop into end-stage renal disease （ESRD）. Because of the complex metabolic disorder of DN，the treatment will be more difficult once faced with the ESRD.There are limitations in blindly controlling blood glucose in DN，and more attention should be paid to the damage of target organs. In recent years，with the advent of new hypoglycemic agents （dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，glucagon-like peptide-1 receptor agonists，and sodium-glucose transporter-2 inhibitors）， the protection effect of kidney has been better solved while controlling blood glucose. The hypoglycemic effect，renal protection effect and related study progress of new hypoglycemic agents will be reviewed in this paper.

[Key words] Diabetic nephropathy; New hypoglycemic agents; Hypoglycemic effect; Renal protection effect

隨着人类生活水平的提高、人口老龄化的加剧，糖尿病患者的数量逐年上升。据统计到2045年，全球糖尿病患者数量将增至6.93亿[1]。糖尿病患者中大约有30%～40%可发展为糖尿病肾病。糖尿病肾病的发病机制较为复杂，危险因素较多，其中最关键的就是高血糖。高血糖可以通过多种作用机制对肾脏的结构及功能产生损伤。首先，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，使得血管紧张素II生成增多，肾小球动脉、毛细血管压力以及肾小球滤过率也随之增加，从而形成高滤过、高灌注，促使肾小球损伤。其次，多种炎性介质以及炎性因子的产生、细胞氧化防御机制的失衡，都能促使肾小球逐渐硬化、肾间质纤维化、肾小管的萎缩，从而逐渐推进糖尿病肾病的发展，最终形成终末期肾脏病。

目前糖尿病肾病已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。针对糖尿病肾病患者，在监测血糖变化、防止血糖水平紊乱发生的同时，积极治疗并发症、保护肾脏功能、防止糖尿病肾病进一步发展，也成为了重中之重。传统的降糖药，例如：二甲双胍、磺酰脲类、胰岛素被证实在降低血糖的同时能降低并发症发生的风险，但二甲双胍、磺酰脲类药物引起的低血糖事件、胰岛素引起的体重增加等副作用也不容忽视。近几年来，新型降糖药的逐步面世让2型糖尿病、糖尿病肾病的治疗更加全面[2]。这类新型降糖药包括：二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2（Sodium-glucose co-transporters，SGLT-2）抑制剂。这些新型降糖药不仅能有效地控制血糖，也具有很好的肾脏保护作用。本文将针对上述几种新型降糖药的降糖作用、肾脏保护作用及相关研究进展进行综述，希望对临床研究及治疗产生作用。

1 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂

1.1降糖机制

临床常用的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂主要有西格列汀、维格列汀和利格列汀、沙格列汀等，治疗后可见血糖水平显著降低。DPP-4抑制剂是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，主要在肠道中进行表达。正常进餐时，小肠可分泌出肠道促胰岛素激素，促进胰岛素的分泌，从而控制餐后血糖水平。肠道促胰岛素激素主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP），其極易被DPP-4分解失活。研究表明肾功能不全的患者在使用DPP-4抑制剂后，血糖控制情况较佳[3]。另外对于部分肾功能不全的患者，DPP-4抑制剂也能有效地降低糖化血红蛋白水平[4]。DPP-4抑制剂主要通过升高肠道促胰岛素激素分泌，抑制GLP-1、GLP-2的降解和GIP的灭活，提高内源性GLP-1、GLP-2和GIP的水平促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰高血糖素从胰岛α细胞中分泌，从而提高胰岛素水平，维持血糖稳态，改善胰岛素抵抗，改善糖脂代谢、胰岛素的敏感性[5]。此外，DPP-4抑制剂能有效保持GIP活性，从而减少胃酸分泌、促进脂肪生成，能有效延迟胃排空，产生饱腹感，减少进食，保护胰岛β细胞[6]。

1.2肾脏保护机制

DPP-4抑制剂能有效抑制DPP-4对GLP-1的分解，从而激活GLP-1受体和偶联环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）第二信使途径，减轻肾脏的氧化应激以及细胞凋亡，降低蛋白尿，减轻肾脏纤维化等。除此之外，GLP-1的激活可以通过利尿来改善肾脏的血流动力学，从而起到保护肾脏的作用[7]。

不同的DPP-4抑制剂对于糖尿病肾病患者皆有肾脏保护作用，但其作用机制各不相同。有研究发现[8]，糖尿病肾病患者在使用西格列汀治疗6个月后，尿微量白蛋白、尿蛋白排泄率下降肌酐清除率升高。考虑其降低蛋白尿的机制与患者血糖水平的控制有关。同时，通过西格列汀的使用也可以提高GLP-1活性，从而减轻肾脏的氧化应激、减少肾脏细胞的凋亡。研究发现[19]，西格列汀联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病患者过程中，患者微量白蛋白水平明显改善，且不影响糖化血红蛋白及血压水平。考虑其作用机制可能与阻断RAAS系统、抑制DPP-4活性相关。另外以伴有蛋白尿的2型糖尿病患者为研究对象的研究[10]表明，西他列汀和磺胺脲类药物在与二甲双胍联用时，患者蛋白尿均有明显改善，但西他列汀相较于磺胺脲类药物具有更好的肾脏保护作用。在GLP-1受体基因敲除的慢性肾脏病小鼠模型中，DPP-4抑制剂能通过调控肾脏纤维化过程以及纤溶酶活性，促进5/6肾脏切除的小鼠肾脏组织修复，改善小鼠的肾脏损伤和纤维化[11]。以上研究均提示DPP-4抑制剂对于2型糖尿病、糖尿病肾病患者具有肾脏保护作用。

2 胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂

2.1降糖机制

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是临床常用的2型糖尿病治疗药物，其作用机制主要是通过GLP-1与GLP-1R结合，激活G蛋白后活化腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷水平，继而环磷酸腺苷激活蛋白激酶A，并经磷酸化蛋白或核酸产生生理效应[12]。目前以上是使用的GLP-1R激动剂主要有艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、洛塞那肽、索马鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等。GLP-1R激动剂通过GLP-1作用于胰岛β细胞，与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，促进胰岛素基因的转录和合成、分泌，并能进一步刺激胰岛β细胞增殖与分化，抑制胰岛β细胞的凋亡[13]。此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的释放;亦可作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，进而间接参与抑制胰高血糖素的分泌，从而提高胰岛素水平，维持血糖稳态。研究表明，艾塞那肽可刺激胰腺导管细胞及胰腺外细胞分化为胰岛细胞;且动物实验表明艾塞那肽可通过促进β细胞再生及减少凋亡来增加β细胞数量[14]。研究发现，2型糖尿病患者在使用GLP-1R激动剂治疗后，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、体重指数、总胆固醇、甘油三酯均明显下降，高密度脂蛋白明显升高，降糖治疗有效[15]。

2.2肾脏保护机制

GLP-1R对肾脏的保护机制尚不明确，但其对肾脏的保护作用主要包括排钠利尿、减轻炎症反应和氧化应激。GLP-1以GLP-1R和PKA传导途径下调血管紧张素Ⅱ信号通路及其血浆浓度，降低血管紧张素Ⅱ活性，下调Na/H交换异构体3（Na/H，Exchange 3，NHE3）活性[16]，抑制NHE3介导的肾小管近端重吸收，减少对Na的重吸收，起到排钠利尿作用。有研究发现[17-18]，肾功能正常的2型糖尿病患者在使用GLP-1R激动剂后，其肾脏近端小管钠排泄量增加，甚至能促进血压下降;然而对于肾脏功能受损的2型糖尿病患者，其降压效果减弱，不排除与肾小管尿钠反应受损，排钠利尿减弱有关[19]。Kodera等[20]在评价艾塞那肽对1型糖尿病大鼠抗炎作用的实验中发现，相对于模型组，艾塞那肽除了能有效抑制肾脏的氧化应激反应，还能显著降低白细胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD14）、细胞间黏附分子-1、转化生长因子-β1以及IV型胶原的蛋白表达，这表明促炎和抗炎因子均能刺激GLP-1的分泌，GLP-1R激动剂能通过抑制氧化应激及炎症反应对肾脏起保护作用。此外，GLP-1R激动剂能通过抑制糖尿病肾病的炎症信号通路，控制血糖水平，降低糖尿病肾病患者尿蛋白，从而起到肾脏保护作用。

3 钠-葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂

3.1降糖机制

钠-葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂主要在肾脏中表达，目前我国临床上常用的SGLT-2抑制剂主要有达格列净、卡格列净和恩格列净三种。约90%葡萄糖可以通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收[21]，剩下10%可以通过近曲小管S3段的SGLT-1作用被重吸收。这也就意味着SGLT-2在葡萄糖的重吸收中其主要作用。SGLT-2抑制剂就可以通过抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的[22]。研究通过对肥胖小鼠的研究[23]发现，小鼠在运用恩格列净治疗8周后，其尿液中的葡萄糖排泄显著增高，并进一步抑制胰岛素抵抗和肝脂肪代谢，减少因高脂饮食引起的体重增加。SGLT-2抑制剂的降糖效果与患者血糖水平呈正相关。当患者处于高血糖水平时，大量葡萄糖随尿液流出体外，其降糖效果也较为明显;当患者血糖水平不高或趋于正常时，SGLT-2抑制剂的降糖效果就随之减弱。因此在临床运用当中，单用SGLT-2抑制剂时，患者极少出现低血糖情况，血糖控制相对稳定。SGLT-2抑制剂还有预防胰岛β细胞受损和胰岛素抵抗的作用，其作用机制考虑与SGLT-2抑制剂抑制通过肾小管的重吸收来降低血糖水平，并不依赖胰岛素来控制血糖有关。这也间接通过改善2型糖尿病以及糖尿病肾病患者的胰岛β细胞功能和提高胰岛素的敏感性来加强控制血糖[24]。

3.2肾脏保护机制

钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂主要通过降低血糖、减少蛋白尿、改善高滤过状态、降低血压、降低尿酸、减轻炎症反应等来对肾脏起到保护作用[25]。

当患者处于高血糖水平时，肾小球滤过的葡萄糖增多，肾小管在高糖情况下细胞因子表达增加、炎症因子增多、间质纤维化程度加重，微循环不能满足正常的物质交换，肾脏细胞逐渐缺血缺氧开始出现损伤甚至凋亡，这就是所谓的“高糖毒性”[26]。因此，SGLT-2抑制剂能有效抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖从尿液中排出，减少高葡萄糖对肾脏细胞所产生的“毒性”，从而起到保护肾脏的作用。此外，SGLT-2抑制剂还能通过其他作用机制发挥肾脏保护作用。

有研究纳入7020例具有心血管风险的2型糖尿病患者[年龄≥18周岁，BMI≤45 kg/m2，肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）]。患者在基础降糖治疗上，随机接受恩格列净10 mg、25 mg或安慰剂治疗，结果显示，恩格列净较安慰剂相比，蛋白尿减少、肾替代治疗使用率降低、因肾脏病死亡的风险下降39%，血肌酐倍增的风险下降44%[27]。

糖尿病肾病患者血糖处于较高水平，SGLT-2在近端肾小管对钠-葡萄糖的重吸收增加，从而引起远端肾小管的钠离子减少，进一步导致入球小动脉扩张，使得肾小球呈现高灌注、高滤过状态[28]。SGLT-2抑制剂能有效抑制近端肾小管对钠-葡萄糖的重吸收，导致致密斑钠离子含量升高，使入球小动脉随之收缩，从而减少患者肾小管高滤过状态。此外，近端肾小管重吸收减少，葡萄糖排泄增加，水钠也随之增加，产生利尿效果，从而降低体内的容量负荷，产生降压效果。

人体65%～75%的尿酸从肾脏排出，多种研究证实，高尿酸血症与慢性肾脏病的发病率呈正相关，因此尿酸的降低能有效减缓慢性肾脏病的发展。有研究[29]表明，SGLT-2抑制剂能有效降低血尿酸含量，达格列净能降低血尿酸水平，且降低幅度明显高于对照组。因此，SGLT-2能通过降低尿酸来保护肾脏。

糖尿病肾病的炎症反应能通过加重肾小管间质炎症，从而导致肾脏损伤。SGLT-2抑制剂能通过下调机体的炎症信号通路活性，降低炎症因子的表达，从而起到保护肾脏的作用。Jigheh等[30]研究发现，使用恩格列净治疗2周后，肾炎症因子的表达明显降低。

4总结

糖尿病肾病的发病率逐渐升高，已经成为慢性肾脏病的主要病因。新型降糖药的问世，给临床工作指明了治疗方向，在有效控制血糖的情况下，能通过降低蛋白尿、改善肾脏高濾过状态、降低血压水平、减轻炎症反应、抑制氧化应激、改善肾脏纤维化等方面对肾脏起到很好的保护作用。但总体上来说，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在临床上已普遍使用，但其仍存在一些不确定之处需要进一步的研究与证实。此外，新型降糖药物的不良反应以及毒副作用，也是我们临床工作中的重中之重。待各项研究与分析趋于完善后，糖尿病肾病的治疗也能更加规范和安全。

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（收稿日期：2020-12-16）