血浆同型半胱氨酸与老年痴呆症患者认知功能的相关性研究

张治华　张驰　徐家庭　刘文君　程建贞　祝云龙

[關键词] 痴呆症;老年人;同型半胱氨酸;认知功能

[中图分类号] R749          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0017-04

Research on the correlation between plasma homocysteine and cognitive function in patients with Alzheimer′s disease

ZHANG Zhihua   ZHANG Chi   XU Jiating   LIU Wenjun   CHENG Jianzhen  ZHU Yunlong

Department of Geriatric Psychiatry， The Third Hospital of Quzhou， Quzhou   324000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between plasma homocysteine （Hcy） and cognitive function in patients with Alzheimer′s disease. Methods Patients with Alzheimer′s disease admitted to our hospital from February 2017 to February 2019 were selected as the case group （n=100）， and people undergoing health examination in our hospital during the same period were selected as the control group （n=100） according to the principle of matching age and gender. Meanwhile， the case group was divided into the hyperhomocysteinemia group and the non-hyperhomocysteinemia group. The differences of general clinical data between groups were compared， and the impacting factors of patients′ cognitive function were analyzed by univariate Pearson correlation analysis and multivariate linear regression equation. Results The total score of mini-mental state examination （MMSE） in the case group was significantly lower than that in the control group， and the levels of triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and plasma Hcy were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared with the non-hyperhomocysteinemia group， the scores of orientations， recall， memory and total score of MMSE scale in the hyperhomocysteinemia group were lower， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Meanwhile， there were no statistically significant differences in the scores of attention， calculation and language ability between the two groups （P>0.05）. It was shown by Pearson correlation analysis that the total MMSE score was negatively correlated with TG， LDL-C and Hcy （P<0.05）. It was showed by multivariate linear regression equation analysis that Hcy was negatively correlated with MMSE score （P<0.05）， and TG was also negatively correlated with total score of MMSE scale （P<0.05）. Conclusion The abnormal increase of plasma Hcy is common in patients with Alzheimer′s disease， which may be an independent risk factor for cognitive dysfunction.

[Key words] Alzheimer′s disease; The elderly; Homocysteine; Cognitive function

随着我国社会老龄化速度的加快，老年痴呆症（或称之为阿尔茨海默病）发病率近些年有了大幅度的增加，相关流行病学调查资料显示，痴呆症在60岁以上的老年人群中的发病率约为4%～9%，在高龄者（≥80岁）中甚至达到20%[1]。老年痴呆症患者主要的临床表现为记忆衰退、精神功能异常、认知功能障碍、日常生活自理能力差等，患者遭受极大的身心痛苦，对患者生活质量和经济状况造成严重影响[2]。相关研究表明，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）属于一种半胱氨酸、蛋氨酸代谢后所生成中间产物（含硫氨酸），既往的研究证实，高水平Hcy能导致血管内皮损害，粥样斑块形成，目前被认为是心脑血管疾病发病的独立危险因素[3]。近些年的研究认为，Hcy水平增高可对神经系统造成毒性作用，且老年痴呆症患者中高Hcy血症检出率显著高于健康正常人群[4]。高水平Hcy是否参与了老年痴呆症患者认知功能障碍的发生目前虽有报道，但并未其发生机制尚不明确。本研究探讨了血浆Hcy与老年痴呆症患者认知功能的相关性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2019年2月我院收治的老年痴呆症患者100例为研究病例组，纳入标准[5]：（1）年龄≥60岁，老年痴呆症诊断符合《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（DSM-Ⅴ）相关诊断标准;（2）纳入前未接受任何抗精神病如抗胆碱类药、未服用过影响维生素B12、叶酸等代谢的药物;（3）患者或监护人签署知情同意书，并经过我院伦理委员会批准。排除标准[6]：（1）脑梗死、脑出血、脑肿瘤、脑外伤病史等、其他精神障碍性疾病;（2）伴有严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍，糖尿病、高血压、甲状腺疾病、恶性肿瘤等、药物滥用史。按照年龄、性别相匹配的原则同期选择我院健康体检的非痴呆者为对照组，纳入的对照组患者均无精神障碍及神经系统疾病病史、无严重躯体疾病，认知功能正常。病例组年龄60～82岁，平均（68.71±7.65）岁，男58例，女42例;文化程度：文盲7例、小学25例、中学及以上68例。对照组年龄60～80岁，平均（67.58±6.12）岁，男55例，女45例;文化程度：文盲3例、小学23例、中学及以上74例。两组年龄、性别、文化程度比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。

1.2 方法

收集受试者一般临床资料包括年龄、性别、体质量指数（Body mass index，BMI）、吸烟史和饮酒史、文化程度、婚姻状况，记录简易智能精神状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE），该量表共包含30个问题，每个问题答对得1分，答错得0分，量表总分30分，该量表涉及5个大方面，分别为定向力（10分）、记忆力（3分）、注意力和计算力（5分）、回忆力（3分）、语言能力（9分）。按照不同文化程度对MMSE总分进行痴呆的评定：文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤23分[7]。

收集受试者的生化检查指标，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol- cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）、Hcy。检测方法：抽取空腹静脉血5 mL，放置于EDTA抗凝管后于30 min内送至我院检验科，采用美国贝克曼库尔特Beckman AU480型全自动生化分析仪检测。按照血浆Hcy水平（正常人空腹血浆Hcy水平为5～15 μmol/L），将100例老年痴呆症患者分为高同型半胱氨酸血症组（Hcy>15 μmol/L）和非高同型半胱氨酸血症组（Hcy≤15 μmol/L）。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件包进行统计学处理，正态资料的计量数据以（x±s）表示，组间比较采用两独立样本的成组t检验;计数资料采用百分比或率表示，两样本比较采用χ2检验;相关性分析采用Pearson相关性分析（或Spearman秩相关分析），MMSE总评分的相关因素采用多元线性回归方程分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组和对照组一般临床资料比较

病例组与对照组年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒史、文化程度、婚姻状况、TC、HDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）;病例组MMSE总评分显著低于对照组，TG、LDL-C、Hcy水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2不同同型半胱氨酸水平组MMSE量表评分的比较

与非高同型半胱氨酸血症组比较，高同型半胱氨酸血症组MMSE量表中的定向力、回忆力、记忆力评分和量表总评分均偏低，差异有统计学意义（P<0.05），两组注意力和计算力、语言能力评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 MMSE总评分与相关指标的相关性分析

Pearson相關性分析显示，MMSE总评分与TG、LDL-C、Hcy呈负相关（P<0.05）。见表3。

2.4 MMSE总评分相关因素的多元线性回归方程分析

以MMSE总评分为因变量，以年龄、性别、BMI、吸烟史和饮酒史、文化程度、婚姻状况、各生化指标为自变量，经过多元线性回归方程分析显示，Hcy与MMSE总评分呈独立负相关（P<0.05）。另外，回归方程显示，TG亦与MMSE总评分呈独立负相关（P<0.05）。见表4。

3 讨论

近些年，老年性痴呆症发病率居高不下已引起了社会的广泛关注，本病已成为当今老年人日常生活能力和生活质量低下的主要原因之一，给患者家庭和国家医疗资源造成沉重的负担。本病主要病理学特征为淀粉样血管病变、神经元纤维缠结、神经元丧失和神经炎性斑[8]。其发病机制目前尚不完全清楚，可能是由环境、遗传、老化等多种因素共同作用的结果，目前其发病机制存在的主流学说包括β类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说等。近些年的研究表明，微循环障碍、氧化应激、炎症反应、乙酰胆碱能功能障碍亦在老年性痴呆症的发病中发挥了重要的作用[9]。当前高Hcy血症所致的心脑血管疾病近些年受到了临床的重视，相关研究表明，老年人群中普遍存在高Hcy血症增高的现象，其检出率高达15%～30%[10]。而在认知功能障碍的老年人群中高Hcy血症检出率高达20%～55%[11]。老年人群中Hcy水平增高的一个最主要原因为[12-13]：维生素B12、叶酸等代谢营养物质缺乏，从而造成Hcy代谢过程异常，而导致Hcy在机体内堆积。而在年轻人中，Hcy升高则主要由β-胱硫醚及相关酶类先天性缺失或基因突变所致。

本研究结果显示，病例组血浆Hcy水平高于对照组;高同型半胱氨酸血症组MMSE量表中的定向力、回忆力、记忆力评分和量表总评分低于非高同型半胱氨酸血症组，Pearson相关性分析显示MMSE总评分与Hcy呈负相关，则提示Hcy水平增高与此类患者认知功能受损密切相关。多元线性回归方程分析矫正混杂因素后显示，Hcy与MMSE总评分呈独立负相关，提示了高水平Hcy是老年痴呆患者认知功能障碍的独立危险因素。高水平Hcy引起老年痴呆患者认知功能障碍的相关机制可能有以下几点：（1）Hcy可增强β类淀粉样蛋白的活性并促进其在脑内沉积，通过激活细胞凋亡途径，诱导神经元细胞凋亡;还能损害脑内胆碱能神经元，同时激活蛋白激酶，使tau蛋白异常磷酸化而产生神经毒性，导致神经元轴浆运输中断，轴突变性，神经元死亡[14-15]。（2）Hcy诱导的氧自由基能够损伤血管内皮细胞完整性，导致内皮分泌的一氧化氮显著减少，不利于微循环的修复和再生，导致脑血管自我调节能力受损。此外，还能导致血脑屏障渗透性增大，引起脑白质疏松，而脑白质疏松被认为脑损害的早期标志之一，是认知功能障碍发生的重要的病理基础[16-17]。（3）Hcy可激活脑内N-甲基D-天门冬氨酸受体，从而产生细胞毒性导致神经细胞的凋亡或死亡[18]。此外，Hcy还能通过抑制抑制S-腺苷高半胱氨酸（属于一种活性较强的甲基转移酶抑制剂）的分解代谢，促进脑内神经组织的甲基化过程，为神经元凋亡和死亡提供了条件[19]。（4）高水平Hcy可诱发氧化应激，导致脑内大量活性氧合成增加，损伤细胞线粒体，引起脑细胞内线粒体受损，导致三羧酸循环及氧化磷酸化受阻，引起能量代谢障碍[20]。活性氧还能导致神经元细胞膜脂质过氧化损害，破坏神经元的完整性和生理功能。（5）高水平Hcy可诱发局部微炎症反应，同时还能介导血脂代谢紊乱，促进脑血管动脉粥样硬化，不仅引起缺血性脑卒中及相关抑郁不良情绪，还能诱发脑细胞缺血缺氧，加速认知功能障碍的发生速率[21]。

综上所述，老年痴呆症患者血浆Hcy普遍存在异常升高的现象，可能是此类患者发生认知功能障碍的独立危险因素，应当引起临床的注意。但本研究存在一定的局限性，如纳入的样本量偏小，且属于单中心研究，还需要今后做大样本、多中心的临床研究以证实本结论。

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（收稿日期：2021-02-11）