子宫内膜癌治疗方法的研究进展（综述）

唐智娟 赵录俊

子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）是常见女性生殖系统恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心的数据，子宫内膜癌在中国女性恶性肿瘤中位列第二。伴随着我国人口的老龄化不断进展，子宫内膜癌的发病率和死亡率均呈现逐渐上升的形势，如何提高子宫内膜癌患者的生存率和预后，一直都是妇科医生的关注焦点。子宫内膜癌以手术治疗为主，术后结合放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。本文就子宫内膜癌的临床治疗研究进展进行论述。

1 手术治疗

2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）建议，子宫内膜癌的治疗首选手术分期，其标准手术分期术式为筋膜外全子宫或广泛子宫切除+双侧附件切除术和/或盆腔淋巴结清扫术和/或腹主动脉旁淋巴结切除。术后依据是否有高危因素（年龄超过60岁、深肌层受累以及淋巴血管癌累及）而综合决定后续的辅助治疗方案。

子宫内膜癌多发生于老年妇女，常伴有肥胖、高血压、糖尿病。传统开腹手术方式存在创伤大、并发症多、恢复期长等诸多缺点。腹腔镜微创手术与开腹手术相比，虽患者的总生存率无显著差异，但腹腔镜微创手术创伤小、出血少、并发症少，患者术后生活质量得以显著提高，微创手术具有住院时间缩短、术后30天内非计划二次住院减少及术后恢复快等优点。Song J等对179名有中等风险（小于1/2的子宫肌层浸润和G2～G3组织病理学，或超过1/2的子宫肌层浸润和G1～G2组织病理学）特征的Ⅰ期子宫内膜癌患者展开了单个中心的回顾性研究，发现微创手术尤其是机器人手术，可明显改善患者围手术期预后；术后机器人手术77例（57%）、开腹手术58例（43%），135例（75.4%）患者进行了放射治疗，机器人手术组8例（5.9%）复发，开腹手术组中无复发，开腹手术组5年无病生存率高达100%，机器人手术组为91.8%，差异有统计学意义（P＜0.05），而开腹手术组5年总生存率为94.2%，机器人手术组为95.5%，两组间5年生存期却无显著差异（P＞0.05）。在机器人手术组所观察到的有较高复发率是之前所不知的，仍需后期进一步的研究及论证。

子宫内膜癌患者淋巴结转移是该类患者复发和生存的重要影响因素。为了更好地分期，进而指导后续治疗，同时改善患者愈后，需尽所能的切除盆腔及腹主动脉旁淋巴结。关于早期子宫内膜癌的患者手术是否行盆腔淋巴结切除术，目前仍有非常大的争议。因为早期子宫内膜癌患者发生淋巴结累及的比例很低，部分研究者认为应该根据患者有无高危因素选择性的进行淋巴结清扫术。Turkler C等为了解低危子宫内膜癌患者中行淋巴结清扫术后的无病生存率及总生存率的关系，就257例G1、G2的子宫内膜癌患者开展了回顾性分析。对术中发现有子宫肌层浸润小于1/2，无肉眼可见的宫外扩张的，有184例患者切除了盆腔淋巴结，而其余73例则未切除淋巴结，后期的随诊观察提示，早期的低危子宫内膜癌若行系统的清扫盆腔淋巴结，并没有延长患者无进展生存期，同时亦未提高该类患者的总生存率，进而可知单纯采取子宫切除术为治疗低危子宫内膜癌的最好方法，并不需要行系统的淋巴结切除术。另有部分研究者，如Zhao L等为评估早期子宫内膜患者中淋巴结清扫术后对患者疗效，充分了解I期子宫内膜癌老年女性生存率与淋巴结清扫术的关系，经过其分析发现，对于大于50岁的I期子宫内膜癌患者切除淋巴结可提高该类患者的总生存时间，未切除淋巴结的患者其死亡风险相对提高，有显著的统计学意义。结合多因素的风险研究显示，淋巴结清扫是对于Ⅰ期的子宫内膜癌患者总生存期有改善的独立预测因素，该研究结果显示淋巴结清扫可以提高年龄超过50岁的G1和G2子宫内膜癌患者总生存时间。

Widschwendter P等研究发现，在子宫内膜癌的患者中，淋巴脉管受累、肿瘤类型和分期是发生淋巴结转移的主要高危因素，因而他们提议在行淋巴结清扫术时，应尽最大可能地切到肾静脉水平，至少达到肠系膜下动脉水平位置。Pauly L等进行了一项为评估淋巴结切除范围对有淋巴结转移的子宫内膜癌患者生存时间的研究，该研究是以子宫内膜癌患者中行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术（PPAL）和盆腔淋巴结清扫术（PL）术后患者的生存率是否能提高为比较对象的研究，对行PL的1015例患者和行PPAL的1015例患者进行对比发现，高危复发的病人中具有3年的疾病特异性多因素预后分析显示，在复发风险较高的病人中与行PL的对比，PPAL术并未明显降低该类患者的死亡风险，进而得出对存在高危复发风险的病人进行切除淋巴结程度与其特异性生存率无影响。但从Bogani G等的研究可见，对于子宫内膜癌性系统的淋巴结清扫术可用前哨淋巴结的定位活检进行替代，它可以用来检测肿瘤是否有转移。TaSkIn S等进行了一项为探索子宫内膜癌中前哨淋巴结定位活检是否可作为系统性淋巴结清扫术的代替方法的可行性研究，该研究者们以357例诊断为子宫内膜癌并行前哨淋巴结活检后的病人进行分析研究，在做了系统的盆腔淋巴结切除术有286例病人（80.1%）中，淋巴结转移的阴性预测值和敏感性均高达100%，而行腹主动脉旁淋巴结切除术者有117例（32.8%），该研究结果提示前哨淋巴结对于淋巴结转移的诊断有较高的预判性。子宫内膜癌的前哨淋巴结定位活检为后期该类患者的“精准治疗”指出了一个新的方向或思路。

2 放射治疗与化学治疗

子宫内膜癌患者术后若有高危因素，其复发风险相对较高，故有必要通过辅助放射治疗、化学治疗等降低其复发。Klllç ç等学者进行了一项针对120例子宫内膜癌病人在做过淋巴结清扫术后的分析，该分析结果提示，对于有中高危因素的子宫内膜癌病人，其后续辅助治疗方法并未显著提高患者的生存率，但放射治疗却能降低一半以上的局部复发风险，近距离的阴道内放疗与外照射一样有效。Michalak M等研究报道，对于行手术治疗后子宫内膜癌的病人，若术后有高危因素，术后辅助放疗则能显著提高该类患者的总生存率，这些治疗对患者是有明显益处的。

Gao M等对具有高危因素的子宫内膜癌患者进行的回顾性研究表明，采用三个周期的铂类化疗降低了患者的复发风险，5年无病生存率有明显提高。而Mysona D P等研究者进行了一项对1751例ⅠA期浆液性子宫癌患者的前瞻性研究，将该类患者分为低、中、高危组，其中化疗组1012例（58%），未化疗组739例（42%），未化疗与预后不良有关，化疗组患者的5年生存率为80%和67%，化疗使中危组及高危组患者的5年生存率得以改善，但低危组患者并没未得到明显改善，进而提示对于ⅠA期的浆液性子宫癌患者应进行个体化的治疗。

De Boer等以660例高危的子宫内膜癌患者为研究对象，将患者分为化疗联合放疗组和单纯放疗组，结果提示化疗联合放疗组5年总生存率为81.4%，而行单纯放疗组的5年总生存率仅为69.1%。与单纯放疗相比，放化疗联合可明显提高患者的总生存期，因此他们建议高危子宫内膜癌患者应联合采用放、化疗。

张果等对124例Ⅲ～Ⅳ期晚期的子宫内膜癌患者在实行全面分期术后进行化疗-放疗-化疗的“夹心”疗法、化疗-放疗和单独化疗的分析研究，该研究结果提示，采用“夹心”疗法的病患3年生存率和5年生存率均有明显提高，病人的耐受性良好，严重副作用发生率无明显增加。目前，晚期的子宫内膜癌多推荐采取联合放化疗作为辅助治疗手段。

3 靶向治疗和免疫治疗

随着现代科学技术的发展，基于基础医学研究和临床研究，现在肿瘤发生发展的分子机制得到了空前的认知，靶向治疗和免疫治疗成为了子宫内膜癌的治疗热点领域。血管内皮生长因子（VEGF）是促进血管内皮细胞生长的因子。为抑制肿瘤细胞的生长和转移，可通过阻断VEGF通路得以实现，而贝伐单抗正是该类特异性药物。一项针对108例复发性或晚期子宫内膜癌Ⅱ期临床研究，将病人分为采用贝伐单抗15 mg/kg联合卡铂紫杉醇化疗及维持治疗直到肿瘤进展或出现患者无法耐受的毒副反应的实验组、仅采用标准剂量的卡铂紫杉醇化疗6～8个疗程的对照组，研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性/晚期的子宫内膜癌，虽未能提高总生存率，但可明显延长患者的无进展生存期。乐伐替尼（lenvatinib）是由日本人研发的新型甲状腺癌治疗药物，是一种多靶点的酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，在治疗肿瘤过程中发挥着很强的抗血管生成疗效。另一项对133例使用lenvatinib治疗复发性子宫内膜癌患者的研究显示，lenvatinib具有中等的抗肿瘤活性，对治疗复发性子宫内膜癌患者具有良好的耐受性。

在子宫内膜癌患者体内，存在肿瘤细胞和免疫细胞所表达的抑制性免疫检查点如PD-1、PDL1、CDLA4等，从而抑制体内T细胞的活化和功能，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。免疫检查点抑制剂，就是通过阻断免疫检查点，激活T细胞免疫功能，使肿瘤细胞被自身免疫系统消灭，从而发挥其抗肿瘤的作用，这一点已被成功应用于治疗具有基因错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌。

PD-1/PD-L1抑制剂是当下最主要的免疫性治疗药物。来自KEYNOTE-028的研究结果显示，抗PD-1 派姆单抗（Pembrolizumab）在治疗PD-L1阳性的晚期子宫内膜癌患者中，表现出较好的安全性及持久的抗肿瘤活性。来自一项对53例Lenvatinib 联合pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌患者的多中心、Ⅱ期试验结果显示有一定的疗效。

4 总结与展望

目前，治疗子宫内膜癌的方法有手术治疗、放射治疗与化学治疗、靶向治疗和免疫治疗，手术治疗仍是子宫内膜癌的主要治疗方法，手术治疗方式因人而异，需做到个体化。术后辅助放化疗，需根据肿瘤组织学类型及最终手术病理的分期而定。对于复发性或晚期的子宫内膜癌患者，其预后相对较差，但对于已进行了标准手术治疗后辅助放化疗后的子宫内膜癌患者，靶向治疗及免疫治疗可能是一种非常有前途的挽救子宫内膜癌患者的治疗方法。