下泪小点烧灼治疗重度水液缺乏型干眼的临床疗效

王静茹 陈水花 施文建 高莹莹

作者单位：福建医科大学附属第二医院眼科，泉州 362000

干眼是影响视觉与生活质量最常见的眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，为多因素引起，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍[1]。干眼症病因及发病机制十分复杂，治疗主要以解除病因、缓解症状及恢复眼表正常结构和功能为主。水液缺乏性干眼的治疗包括人工泪液、局部促进泪液分泌剂、局部糖皮质激素或免疫抑制剂，合并严重角膜上皮病变时需联合自体血清[2]，这些措施往往无法完全缓解干眼。对于重度干眼，除了上述治疗措施外，还可采用泪道栓子减少泪液排出，在一定程度上改善泪膜的稳定性，减轻患者的干眼症状[3-6]。但泪道栓子植入报道的不良反应包括栓子移位、泪小管炎、异物肉芽肿等，在重度水液缺乏性干眼患者中发生率更高。因此，泪道栓子植入不适用于多次植入栓子失败、泪道畸形、泪小管扩张、泪小点变形患者[3，4]。高温烧灼泪小点在国外被报道能有效缓解干眼患者的症状和体征[5，6]，而国内鲜见报道。在本研究中，笔者采用高温电凝笔对重度水液缺乏性干眼患者进行下泪小点封闭，并依据患者是否患有干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）分别评估其疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①年龄≥18 岁，性别不限；②眼部干涩感、异物感、视疲劳、烧灼感、不适感等干眼症状严重且持续存在，影响生活质量，眼表疾病指数（Ocular surface disease index，OSDI）量表≥33分；③泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test，SⅠT）结果≤2 mm/5 min；④荧光素钠泪膜破裂时间（Tear breakup time，BUT）<2 s或无完整泪膜；⑤日常使用人工泪液每天5次以上，症状无明显缓解超过6个月者；⑥对于确诊为SS干眼的患者，需在免疫科全身治疗半年以上。

排除标准：①合并如翼状胬肉、结膜囊肿、眼瘢痕性类天疱疮、结膜松弛、角膜缘干细胞缺乏等除干眼外的眼表疾病者；②倒睫、眼睑异常、泪器疾病、青光眼或葡萄膜炎等；③除人工泪液外还使用其他局部药物；④曾经有过眼睑、眼表、青光眼及内眼手术史；⑤已接受永久性不溶性泪道栓子治疗者；⑥近2个月内有硬性和软性角膜接触镜配戴史及观察期间无法停止配戴角膜接触镜者；⑦妊娠期女性；⑧有任何不适合参加研究的情况者。

选择2019年6月至2020年10月在福建医科大学附属第二医院眼科门诊就诊的，使用人工泪液效果不佳的重度水液缺乏型干眼症患者29例（58眼），其中诊断有原发性SS 17例（34眼），均为女性，年龄（49.5±11.9）岁；不合并SS 12例（24眼），男4例，女8例，年龄为（43.6±14.8）岁。

本研究所有患者均进行可提取核抗原（Extractable nuclear antigen，ENA）谱检测和唇腺活检。检测结果抗干燥综合征抗体A（Sjögren's syndrome A，SSA）（+），抗干燥综合征抗体B（Sjögren's syndrome B，SSB）（+），唇腺活检后符合淋巴细胞灶≥50个（在4 mm2唇腺间质组织内有至少50个淋巴细胞聚集为1 个灶），经免疫科确诊为SS患者纳入SS组，不符合SS的患者纳入非SS组。为排除免疫科全身用药对眼部的治疗影响，本研究确诊为SS干眼的患者均为在免疫科全身治疗半年以上的病例。本研究遵循赫尔辛基宣言，经过福建医科大学附属第二医院伦理委员会审核批准[批号2021（03）]。所有患者均签署知情同意书。

1.2 检查方法

通过查看病历收集患者2 个月前眼部检查情况。所有患者在泪小点烧灼前一天均住院，烧灼后次日出院，共住院3 d。在烧灼前1 d、烧灼后2周、2 个月进行眼部检查，按照由无创到有创的原则，依次完成下列检查：①裂隙灯显微镜检查：观察记录眼表情况。②TBUT检查：采用本团队研发的定量排放荧光素钠笔（专利号：ZL201820029871.X）将1%荧光素钠溶液（2 μl）滴于患者的结膜囊，受检者瞬目3～4 次使荧光素涂布于眼表，睁眼后注视前方，用裂隙灯显微镜钴蓝光检查，从末次瞬目至角膜出现首个黑斑的时间为TBUT，测量3 次取平均值。③角膜荧光素染色（Ocular fluorescent staining，FL）：荧光素染色后，用裂隙灯显微镜观察患者角膜着染情况。FL评分采用12 分法：将角膜分为4个象限，每个象限为0～3分，无染色为0分，1～30个点状着色为1分，>30个点状着色但染色未融合为2分，出现角膜点状着色、融合、丝状物及溃疡等为3分。④SⅠT试验：取1张标准Schirmer滤纸，一端反折5 mm，无表面麻醉，轻轻置于患者结膜囊中外1/3 处，另一端自然下垂，嘱患者闭眼安静休息5 min后取下滤纸，测量湿长。⑤OSDI量表评分：所有入选患者在同一医师的指导下填写国际公认的OSDI，指定过去1周为回忆期，主要包括12项评估内容，分别对眼表症状、视功能、环境因素进行评估。每项积分按症状持续状况计算，持续出现为4分，大部分时间为3分，约一半时间为2分，偶尔出现为1分，从未出现为0分，对12道题不必全部回答，至少答1项。OSDI积分计算公式为：所答题目总积分数/答题数×25，总分为100分，轻度异常为13～22 分，中度异常为23～32 分，重度异常为33～100分。分数越高表明眼表面疾病症状越严重。

1.3 治疗方法

对所有符合纳入标准的患者烧灼前1 d点0.3%妥布霉素滴眼液4次。嘱患者取仰卧位，常规消毒铺巾，对下泪小点局部表面麻醉并行泪小点周围皮下浸润麻醉（必要时行泪小点扩张），行双眼下泪道冲洗，确认通畅，左手指轻压下眼睑，使之稍外翻，充分暴露下泪小点，右手持高温电凝笔（德国，康普沃眼科电凝止血笔），从垂直方向进入泪小点，深度1.5～2.0 mm，到达泪小管水平部与垂直部夹角处，转换为水平方向。按下开关大约1 s，电凝笔笔尖端瞬间温度高达105°，使周围组织凝结，退出电凝笔（常可见少量黏膜组织被带出）。在泪小点表面进行再次烧灼，时间约0.5 s，使泪小点周围小范围组织颜色发白。烧灼结束局部使用妥布霉素眼膏涂眼，次日起0.3%妥布霉素滴眼液，4次/天，预防感染。烧灼后1 d在裂隙灯显微镜下观察手术损伤愈合情况，并行荧光素染色观察上皮情况，见图1。所有操作均由同一位经验丰富的临床医师完成。

图1.高温烧灼下泪小点操作过程A：眼科电凝止血笔，用于进行泪小点热烧灼；B：眼科电凝止血笔头端线环，当手指按压开关时，线环发热，头端发红；C：在进行下泪小点封闭前，左手指轻压下眼睑，使之稍外翻，充分暴露下泪小点，右手持高温电凝笔，从垂直方向进入泪小点；D：烧灼笔进入泪点到达泪小管水平部与垂直部夹角处，转换为水平方向；E：按下开关大约1 s，使周围组织凝结，退出烧灼笔，常可见少量黏膜组织被带出；F：下泪小点烧灼封闭后1 h，见泪小点烧灼创面，下泪小点闭合Figure 1.The process of inferior lacrimal punctum cauterization.A:Ophthalmic cautery device for cauterizing the inferior lacrimal punctum.B:A wire loop,which glows red when the direct electrical current is on,transmits heat to the canalicular tissues.C:Before the inferior lacrimal punctum is cauterized,the lower eyelid is slightly everted so that the inferior lacrimal punctum is fully exposed.The right hand holds an ophthalmic cautery device and vertically guides the wire loop into the lacrimal punctum.D:When the wire loop of the ophthalmic cautery device fully enters the inferior lacrimal punctum,the direction of the loop changes horizontally.E:The switch is pressed for about 1 second to cauterize the lacrimal punctum and then the cautery device is pulled out.A small piece of mucosal tissue is taken out always.F:The inferior punctum closed on the first day after the procedure.

1.4 统计学方法

前瞻性非随机对照研究。采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。使用Shapiro-Wilk进行数据的正态分布检验，数据均符合正态分布，采用均数±标准差表示。2组间各指标的比较采用独立样本t检验。烧灼前2个月与烧灼前1 d组内比较采用配对t检验，烧灼前1 d、烧灼后2周与烧灼后2个月组内比较采用重复测量方差分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 烧灼前2组各项干眼指标比较

在进行泪小点烧灼之前，回顾性分析患者使用人工泪液的治疗效果。烧灼前1 d与烧灼前2 个月比较，2组OSDI问卷评分、TBUT、FL、SIT差异均无统计学意义（均P>0.05）。烧灼前1 d对2 组间患者OSDI问卷评分、TBUT、FL、SIT进行比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表1。

表1.2组患者泪小点烧灼前后各项指标比较Table 1.Comparison of the ocular surface index before and after lacrimal punctum cauterization

2.2 2组烧灼前后OSDI的变化

SS组烧灼前1 d和烧灼后2 周、2 个月的OSDI评分情况差异有统计学意义（F=69.58，P<0.001）。烧灼后2 周的OSDI评分比烧灼前1 d降低10.88分[95%置信区间（Confidence interval，CI）：6.71～15.05分，P<0.001]，烧灼后2个月的OSDI评分比烧灼前1 d降低13.53分（95%CI：10.34～16.72分，P<0.001），烧灼后2 个月比烧灼后2 周时的OSDI评分降低2.65 分（95%CI：0.62～4.67 分，P=0.01）。非SS组烧灼前1 d和烧灼后2 周、2 个月的OSDI评分情况差异有统计学意义（F=57.89，P<0.001）。烧灼后2周的OSDI评分比烧灼前1 d降低20.00分（95%CI：12.05～27.95分，P<0.001），烧灼后2 个月的OSDI评分比烧灼前1 d降低24.17 分（95%CI：15.87～32.46分，P<0.001），烧灼后2个月比烧灼后2 周时的OSDI评分降低4.17 分（95%CI：1.82～6.52 分，P=0.001）。烧灼2 周后，SS组和非SS组的OSDI评分差异无统计学意义（t=1.87，P=0.07）。烧灼2个月后，非SS组OSDI评分明显低于SS组，差异有统计学意义（t=2.22，P=0.04）。见表1和图2。

图2.2组泪小点烧灼前后各项指标的分布情况Figure 2.Distribution of the parameters before and after punctum cauterization.

2.3 2组烧灼前后FBUT的变化

SS组烧灼前1 d和烧灼后2周、2个月的FBUT情况差异有统计学意义（F=49.45，P<0.001）。烧灼后2周时的TBUT比烧灼前1 d升高1.42 s（95%CI：0.86～1.99 s，P<0.001），烧灼后2个月时的TBUT比烧灼前1 d升高1.75 s（95%CI：1.12～2.38 s，P<0.001），烧灼后2个月比烧灼后2周时的TBUT升高0.33 s（95%CI：0.32～0.52 s，P=0.001）。非SS组烧灼前1 d和烧灼后2周、2个月的TBUT情况差异有统计学意义（F=72.83，P<0.001）。烧灼后2周时的TBUT比烧灼前1 d升高1.92 s（95%CI：1.20～2.63 s，P<0.001），烧灼后2个月时的TBUT比烧灼前1 d升高2.67 s（95%CI：1.85～3.49 s，P<0.001），烧灼后2 个月比烧灼后2 周时的TBUT升高0.76 s（95%CI：0.50～1.01 s，P<0.001）。烧灼2周后，SS组和非SS组的TBUT差异无统计学意义（t=-1.88，P=0.07）。烧灼2个月后，非SS组FBUT明显高于SS组，差异有统计学意义（t=-3.32，P<0.001）。见表1和图2。

2.4 2组烧灼前后FL的变化

SS组烧灼前1 d和烧灼后2 周、2 个月的FL情况差异有统计学意义（F=34.07，P<0.001）。烧灼后2 周时的FL比烧灼前1 d降低1.47（95%CI：0.71～2.24，P<0.001），烧灼后2 个月时的FL比烧灼前1 d降低1.77（95%CI：1.10～2.43，P<0.001），烧灼后2个月比烧灼后2周时的FL降低0.29（95%CI：-0.01～0.60，P=0.06）。非SS组烧灼前1 d和烧灼后2周、2个月的FL情况差异有统计学意义（F=47.44，P<0.001）。烧灼后2周时的FL比烧灼前1 d降低2.67（95%CI：1.50～3.84，P<0.001），烧灼后2 个月时的FL比烧灼前1 d降低3.42（95%CI：2.14～4.69，P<0.001），烧灼后2个月比烧灼后2周时的FL降低0.75（95%CI：0.24～1.26，P=0.005）。烧灼2周后，SS组和非SS组的FL差异无统计学意义（t=2.06，P=0.05）。烧灼2个月后，非SS组FL明显低于SS组，差异有统计学意义（t=2.90，P=0.01）。见表1和图2。

1例非SS患者烧灼前后眼表的荧光素染色变化见图3，烧灼前1 d裂隙灯显微镜下见全角膜弥漫性点状着色伴散在融合，烧灼后2周时见下方角膜仍有少许点状着色，烧灼后2个月时角膜已清亮。

2.5 2组烧灼前后SⅠT的变化

SS组烧灼前1 d和烧灼后2 周、2 个月的SⅠT情况差异无统计学意义（F=0.40，P=0.68）。烧灼后2 周时的SⅠT比烧灼前1 d升高0.18 mm/5min（95%CI：-0.40～0.75 mm/5 min，P=1.00），烧灼后2个月时的SⅠT比烧灼前1 d升高0.12 mm/5 min（95%CI：-0.27～0.51 mm/5 min，P=1.00），烧灼后2个月比烧灼后2周时的SⅠT降低0.06 mm/5 min（95%CI：-0.57～0.69 mm/5 min，P=1.00）。非SS组烧灼前1 d和烧灼后2周、2个月的SⅠT情况差异有统计学意义（F=28.35，P<0.001）。烧灼后2周时的SⅠT比烧灼前1 d升高1.17 mm/5 min（95%CI：0.70～1.64 mm/5 min，P<0.001），烧灼后2 周时的SⅠT比烧灼前1 d升高1.50 mm/5 min（95%CI：0.85～2.15 mm/5 min，P<0.001），烧灼后2个月比烧灼后2 周时的SⅠT升高0.33 mm/5 min（95%CI：-0.30～0.97 mm/5 min，P=0.50）。烧灼2 周后，SS组和非SS组SⅠT差异有统计学意义（t=-3.06，P=0.01）。烧灼2个月后，非SS组SⅠT明显高于SS组，差异有统计学意义（t=-4.00，P<0.001）。见表1和图2。

2.6 不良反应

烧灼后2个月时复查有3眼出现不同程度重新开放，裂隙灯显微镜下可见泪点重新开放，但较前减小，泪点处可见荧光素染料回流。予再次行高温烧灼封闭下泪小点，其余患眼裂隙灯显微镜下可见泪点封闭，小片瘢痕，没有荧光素染料回流，操作有效率为95%（55/58），操作过程中患者无明显疼痛不适，术后均未出现溢泪、睑外翻、继发感染等不良反应。见图4。

3 讨论

OSDI问卷主要针对干眼症状的频率进行评价，用以评估干眼症状的严重程度[7]，是目前国际上认可的评价干眼严重程度的主观指标。本研究主要采用OSDI问卷来评估患者的症状严重程度。2组重度干眼患者烧灼前的OSDI问卷评分均较高，说明患者干眼症状严重，在烧灼后2周观察到2组患者OSDI评分均有一定程度的下降，提示患者的主观不适感较烧灼前得到部分改善，并且随着观察时间的延长，在2个月后观察到进一步的改善，非SS组的改善情况较SS组明显。这可能与SS干眼的炎症为自身免疫介导的炎症，其泪腺和角结膜上皮的病理生理改变更为显著有关。本研究对SS组患者行双下泪小点烧灼只减少泪液的排出，对免疫炎症反应并无干预，因而对于其症状的改善，效果较非SS干眼差，进一步的治疗需配合局部的抗炎和免疫治疗。

泪小点烧灼除了可以改善患者的症状外，也可改善干眼客观检测指标。本研究在烧灼后2 周及2个月，2组患者的TBUT和FL情况均得到部分的改善，且随着观察时间的延长，TBUT和FL改善情况均得到提升，表明烧灼后患者眼球表面的泪膜稳定性明显改善，角膜上皮损伤明显好转，这一改变随着时间的延长而持续好转。TBUT和FL在非SS组患者的改善情况均较SS组明显。可能与SS组炎症及免疫介质刺激可引起结膜杯状细胞数量减少或功能下降，使其分泌黏蛋白减少，最终导致泪膜不稳定和破裂过快有关[8]。有研究报道SS患者泪液蒸发过强，泪膜渗透压明显升高，眼表稳态破坏明显[9]，这与SS患者的角膜损伤较重有关。有研究报道使用泪小点烧灼治疗之后，角膜上皮损伤部分减轻，泪膜稳定性改善[5，6，10]，与本研究结果相符。

图3.1例非SS患者烧灼前后眼表的荧光素染色变化A：烧灼前见全角膜弥漫性点状着色伴散在融合；B：烧灼后2周见下方角膜少许点状着色；C：烧灼后2个月见角膜清亮，染色阴性Figure 3.Changes in fluorescence staining of the ocular surface before and after cauterization in a non-SS patient.A:Diffuse punctate and scattered fusion of fluorescein staining of the whole cornea is seen before cauterization.B:Some punctate staining in the inferior of the cornea is seen 2 weeks after cauterization.C:The cornea is clear and free of staining 2 months after cauterization.SS,Sjögren's syndrome.

图4.1例SS患者烧灼后泪小点再次开放及瘢痕情况A：裂隙灯显微镜下见泪点重新开放，但明显变小（箭头所示）；B：荧光素染色后，泪点处可见荧光素染料回流；C：再次烧灼后，裂隙灯显微镜下见泪点封闭，局部小片瘢痕；D：荧光素染色后，泪点处无荧光素染料回流Figure 4.Lacrimal punctum recanalization and cicatrix after cauterization in a SS patient.A:Lacrimal punctum recanalization at slit-lamp microscopy.B:After fluorescein staining,the fluorescein dye could be seen backflow in the lacrimal punctum.C:Lacrimal punctum disappear and show a small scar after cauterizating again.D:After fluorescein staining,the fluorescein dye didn't backflow in the lacrimal punctum.SS,Sjögren's syndrome.

本研究中，非SS组SⅠT值在烧灼后2 周及2 个月均有明显改善，烧灼后2 个月较烧灼后2 周有所提升。SS组干眼患者在烧灼前后SⅠT值未见明显变化，这与文献报道使用泪小点烧灼之后，泪液分泌基础量提升[5，6，10]并不相符。考虑可能与本研究SS组患者均为重度干眼，泪腺大量淋巴细胞浸润，泪腺和副泪腺分泌显著减低有关[8]。本研究仅烧灼双侧下泪小点，保留上泪道的通畅，在于避免出现泪液廓清障碍，使得眼表面代谢产物不能通过泪道排出，该设计与采用泪小点栓治疗干眼通常仅栓塞下泪道的原理一致。然而吕帆等[11]发现有些患者单纯阻塞下泪点不能完全改善干眼病情，但联合阻塞上泪点后，症状、体征均显著好转，这提示我们今后针对重度的干眼患者，SⅠT值较低的患者或许可尝试联合上泪道热烧灼以获得最佳疗效，然而这种方法的可行性将有待进一步验证。

本研究各项症状及体征指标改善程度比既往文献[12，13]报道的改善程度少，考虑可能存在以下原因：①本研究纳入患者均为重度干眼患者，其本身泪液分泌量，泪膜稳定性及眼表微环境条件较差；②采用泪小点栓塞者术后栓子滞留于泪小点处，对眼球起到刺激作用，增加了泪液的分泌。

本研究中SS组患者为17例女性，符合SS女性多见，男女比为1∶9～1∶20的流行病学特点[14]。SS相关型干眼是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，SS患者由于泪腺的炎症以及继发的泪腺功能丧失会出现较为严重的干眼[15]。SS干眼患者除了眼部的治疗之外，通常需要与风湿免疫科协作治疗。风湿免疫科对SS相关治疗亦可缓解干眼，因此本研究对于确诊为SS的重度干眼患者均曾在风湿免疫科正规治疗半年以上，并且在其治疗4个月后进行资料的收集。

在本研究中，SS组患者在烧灼前后的SⅠT改变差异无统计学意义，考虑与SS干眼患者泪液分泌的量极少有关，但烧灼后患者OSDI量表评分、TBUT及FL较烧灼前有所改善，笔者认为虽然泪小点烧灼未明显改善SS组患者主泪腺的分泌功能，但是烧灼下泪小点仍有利于泪水和脂质成分的储留，发挥其抗炎、抗菌和抗氧化的作用[16]，对患者的症状及眼表损伤有所改善。再者，泪小点封闭也有利于人工泪液和其他滴眼液，在眼表停留更长的时间。

本研究中经过下泪道的高温烧灼治疗后，患者干眼症状体征均有不同程度改善，且术后无溢泪不适，再通率为5%，在既往报道的再通率的范围内[6]。既往学者[17]为减少泪小点烧灼后泪小点再次开放的概率，在泪小点烧灼后行泪点缝线缝合作为补充操作，较为繁琐，而本研究对于泪小点再开放者采用再次高温烧灼泪道，操作简单且术后泪道封闭效果佳。

虽然本研究随访时间为2个月，但本操作实施已十余年，根据既往诊疗及随访情况，尚未发现继发性化脓性肉芽肿、泪小管炎等并发症。相比国内已报道的泪道阻塞方法及栓子植入封闭泪道[11-13]，高温热烧灼下泪小点存在以下优势：操作简单易学；不存在植入物与周围组织的刺激干扰，不会发生继发性化脓性肉芽肿、泪小管炎等并发症；治疗费用低，易于在基层医院推广使用。本研究也存在一定的局限性，未对睑板腺结构和脂质异常的各项指标进行综合分析，纳入病例数较少，随访时间较短。在今后研究中笔者将继续收集病例，扩大样本量，增加观察指标，延长观察时间，进一步探究下泪小点烧灼封闭对重度干眼患者的症状体征的长期影响。

本研究通过高温电凝笔对重度水液缺乏性干眼患者进行下泪小点封闭，得到3 个主要结论：①通过泪小点烧灼可以改善SS患者及非SS患者的干眼主观症状。②高温烧灼封闭下泪小点可以改善SS和非SS重度水液缺乏型干眼患者各项眼表面检查指标，但在SS患者中，SⅠT值在烧灼前后并未见明显改善。③对SS患者及非SS患者同样行高温烧灼封闭下泪小点治疗，非SS组患者的症状及体征的改善均明显优于SS组。总之，下泪小点烧灼封闭治疗重度干眼可部分改善重度干眼的症状和体征，对非SS患者，效果更佳，是一种简单、经济且有效安全的方法。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明王静茹：实施研究；采集数据；分析及解释数据；起草文章；统计分析。陈水花：实施研究；采集数据；起草文章。施文建：收集数据；对文章的知识性内容作批评性审阅。高莹莹：酝酿和设计实验；实施研究；对文章的知识性内容作批评性审阅；手术操作