IVIG无反应型川崎病并发巨大冠状动脉瘤伴血栓性闭塞1例*

王彬彬 杨艳章 陈凤琴 王 佳

1 华北理工大学研究生学院，河北省唐山市 063000； 2 河北省人民医院儿科

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的急性发热出疹性疾病，多见于婴幼儿，绝大多数发病年龄在5岁以内[1]。该病已成为我国以及发达国家后天性心脏病主要病因之一。其中，冠状动脉病变(Coronary artery lesions，CLA)是其最严重的并发症，具有冠状动脉血栓形成、狭窄以及闭塞的风险，可引起心肌梗死甚至猝死，因此早期识别非常重要。临床若形成巨大冠状动脉瘤(Coronary artery aneurysm，CAA)，患儿易经历急性冠状动脉事件，若伴有明显心肌缺血者，需行外科疏通冠脉，若没有影响冠脉血供，主要以抗血小板及抗凝治疗为主，防止血栓形成，降低心血管不良事件的发生率。川崎病合并CAA较为常见，但对于川崎病严重冠脉动脉病变如何抗凝，临床医师不易准确把握，尤其是合并血栓形成者文献报告更少，为提高临床医生的认识，便于早期识别和及时治疗CAA严重并发症，现将河北省人民医院儿科收治的1例静脉注射丙种球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)无反应型川崎病伴巨大冠状动脉瘤合并血栓性闭塞报告如下。

1 病例资料

患儿男，4岁，主因“发热7d”于2018年9月28日收入河北省人民医院。入院前7d患儿无明显诱因出现发热，体温最高39℃，热峰3～4次/d，呈弛张热，当地医院查血常规WBC 30.47×109/L，N 90.34%，PLT 313×109/L，CRP 81.89mg/L，肝功能ALT 197U/L，AST 52U/L，给予输注抗生素、保肝治疗，后仍有发热，输液过程中有一过性皮疹，遂就诊于我院。自发病以来，患儿精神食欲欠佳。既往体健。否认结核、肝病史及传染病接触史，否认心脏血液系统、风湿性疾病病史和家族史，否认特殊药物服用史。入院查体：发育正常，营养中等，全身皮肤黏膜未见皮疹、黄染及出血点，颈部可触及数个肿大淋巴结，最大约1cm×2cm，双侧球结膜充血，口唇干红，可见皲裂，舌乳头稍突起，呈草莓舌，肝肋下3cm可触及，质地稍韧，脾肋下未触及，手指、足部硬肿，双手指可见蜕皮，肛周发红未见蜕皮，心前区无异常隆起，心界不大，心音有力、律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；周围血管征阴性；双下肢无浮肿。辅助检查：血常规WBC 27.53×109/L，N 89.2%，HGB 112g/L，PLT 356×109/L，CRP 64.15mg/L，PCT 0.46ng/ml，血沉(ESR)45mm/h，凝血酶原时间(PT)13.8s，活化部分凝血活酶时间(APTT)36s，纤维蛋白原(FIB)4.43g/L，凝血酶时间(TT)19.2s，D-二聚体(D-dimer)1.63mg/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶94.3U/L，天冬氨酸氨基转移酶49.6U/L，余心肌酶、肾功能、电解质、肌钙蛋白、胆红素等未见明显异常。心脏超声示左冠状动脉3.7mm(Z值=8)；右冠状动脉5.7mm(Z值>10)，印象：左右冠状动脉扩张。入院诊断：KD；肝功能损害。

入院后先给予IVIG(2g/kg)，口服阿司匹林[30mg/(kg·d)]、双嘧达莫抑制血小板聚集；入院第4天体温恢复正常，入院第7天查D-二聚体(D-dimer)7.83mg/L明显升高，给予低分子肝素钙皮下注射，入院第9天患儿再次出现发热，体温在37.4～37.8℃之间波动，复查心脏超声发现左冠状动脉4.6mm，右冠张动脉9.3mm，冠状动脉继续扩张，即形成巨大冠状动脉瘤，考虑丙球无反应型，再次给予丙球，加用低分子肝素抗凝3d后，给予华法林[0.05mg/(kg·d)]治疗，期间监测心脏超声，冠状动脉瘤继续扩张，右侧冠状动脉最大约21.9mm×11.9mm，期间复查INR在1.5～2.5之间，住院治疗22d后好转出院。出院后继续口服华法林、阿司匹林治疗，家长依从性较好，定期复查，出院1个月后复查冠状动脉未见明显变化，此后每6个月定期复查，期间定期复查心脏超声及凝血五项，期间检测INR均在正常范围，直到2019年10月8日复查INR 4.09，华法林调整为1mg/d[0.052mg/(kg·d)]，后因新冠疫情影响，约半年未定期复查，2年后于2020年9月12日常规检查时无意间查心脏超声发现右冠状动脉似被等回声充填，范围约20.8mm×11.6mm；发现右冠状动脉血栓形成，近半年来，家长诉患儿一般情况良好，活动后无胸闷、胸痛等心肌缺血症状，静息状态下查心电图后壁V7～V9导联分别呈qRs、qr、Qr型，预示可能存在心肌坏死或缺血。心电图右室导联:(1)窦性心律不齐；(2)ST段轻度压低，伴T波倒置(V3R～V5R);右室V1～V3R波升高，提示心肌缺血。结合动态十二导心电图示：(1)窦性心律不齐;(2)T波动态改变。心脏CTA结果见图1。查心脏核磁：心肌未见明显异常信号，心肌灌注未见明显充盈缺损，并行平板运动实验，运动后行十二导联心电图ST-T段无变化。目前仍继续口服阿司匹林联合华法林治疗，现仍在继续随访中。

图1 心脏CTA检查结果

2 讨论

川崎病是一种能引起全身性血管炎的疾病，主要损害中、小动脉，特别是冠状动脉，可能会发展成冠状动脉扩张和动脉瘤。虽然常规治疗可降低CLA的发生率，但仍有一部分可进展为巨大冠状动脉瘤伴血栓形成。因此，通过早期识别冠脉病变的相关危险因素，早期规范诊断，对于改善预后至关重要。本病例患儿入院当天彩超即提示冠状动脉呈瘤样扩张，其中右冠状动脉已达巨大冠脉瘤。早期即并发冠状动脉病变，遂即给予足量IVIG联合阿司匹林、低分子肝素等治疗,但在病程第18天时再次出现发热，满足首剂IVIG后2～7d甚至14d内重复发热[2]，再次给予IVIG后体温恢复正常。在治疗上，丙种球蛋白联合阿司匹林已成为川崎病治疗的标准治疗方法，但仍有10%～20%患儿对初次IVIG产生抵抗，即丙球无反应型，而该患儿为男性，丙球无反应型，存在持续冠状动脉扩张并且形成巨大冠状动脉瘤，提示存在血栓形成的高危因素，且有研究发现IVIG无反应型冠状动脉损害的发生率更高[3]，需引起临床医师重视。

近期研究发现早期给予丙球并不能减少冠状动脉并发症的发生，且会增加IVIG无反应性的发生率[2]，发现川崎病存在3种相互关联的血管病变过程，急性自限性坏死性动脉炎与川崎病同步发生，且有研究发现冠状动脉病变可以发生在川崎病病程的5d之内[4]，因此临床上一旦诊断川崎病，可参考2017AHA指南尽早IVIG治疗。长期规范药物治疗虽然可以减少血栓形成的发生，但仍有部分患儿应用后仍有该进程的发生，日本的一项全基因组关联研究[5]，表明川崎病易感性和疾病发展的结果，包括动脉瘤形成和对IVIG的是否有反应，受到几种不同基因和信号传导途径变异的影响。

川崎病合并冠状动脉瘤引起血栓形成，一般急性期无特异性，大多数患儿发现血栓形成时已错过最佳溶栓时间，因此在川崎病患儿的随访过程中，临床上可利用影像学评估川崎病冠状动脉病变的冠状动脉瘤大小[6]，同时依据冠状动脉经体表面积校正的Z值来综合评估[7]，能避免受到患儿年龄的影响，可以更好地判断冠状动脉的严重程度。依据川崎病冠状动脉病变的定义和风险分级，本病例确定为Vb级别。综合评估后并无心肌缺血表现，本次因例行检查发现，故血栓为慢性，超过12h溶栓意义不大，故主要依赖抗凝和抗血小板治疗。考虑与慢性血栓形成后侧枝循环逐渐建立，并未影响心肌血供有关。临床对于形成小型冠脉瘤者仅口服阿司匹林，大型冠脉瘤者需同时抗凝治疗，可选择华法林或低分子肝素，后者需要皮下注射，前者依从性好，但是治疗窗较窄，需要反复监测INR，最好维持在1.5～2.5之间，国外INR不超过3.0。本例患儿因今年新冠病毒疫情影响，半年未来复诊，一直维持原量，本次就诊较初诊时体重增加，导致抗凝效果不足，促进冠状动脉血栓的形成。

对于血栓形成后的处理，临床是比较棘手，一般而言，经皮冠状动脉介入治疗适用于发病≤12h的患者，溶栓和支架植入的组合也很常见。支架适用于年龄较大的儿童(≥13 岁)[8]。临床对于血栓引起的闭塞性病变，冠状动脉搭桥手术(Coronary artery bypass surgery，CABG)已经成为严重川崎病冠状动脉梗阻性疾病可信的治疗手段。鉴于儿童的快速成长，其心肌血运重建的策略应与成人患者不同，因目前无缺血症状，心功能良好，左右室收缩、舒张功能并未受影响，以上方面并不可取，故建议继续口服阿司匹林、华法林，尽快使INR达标，有研究表明长期抗凝治疗，大多数患者可以达到无病状态[9]。且需定期监测心电图、心功能改变，以便及时采取措施防止缺血性事件、猝死发生。

综上所述，诊断川崎病后应及早给予IVIG，对于IVIG不敏感者，需警惕易并发冠张动脉瘤，而巨大冠脉瘤者需要联合抗凝、抗血小板治疗，预防冠状动脉血栓形成。临床可根据可靠的辅助检查手段，长期监测评估冠脉病变情况，为调整后续治疗提供依据。当然，若发现血栓形成后，除早期积极溶栓外，抗凝治疗仍是关键，因儿童外科治疗研究有限，需根据严格标准评估是否需要行外科手术治疗，对于减少冠脉动脉事件的发生及提高患儿的远期生存率至关重要。