地屈孕酮联合二甲双胍治疗子宫内膜异位症临床疗效及对患者血清FSH、LH、E2水平的影响

蔡文娟 樊春红

子宫内膜异位症是育龄女性常见的一种疾病，其特点是周围组织的纤维化以及异位内膜的周期性出血，容易引发异位结节。此病的主要症状为不孕、痛经、性交痛、月经异常以及盆腔痛，对患者的生活质量、身心健康造成严重的影响，因此需要及时、有效的治疗。临床中治疗子宫内膜异位症的主要方式为药物治疗，可以有效减少此类患者卵巢的内分泌刺激[1]。地屈孕酮为该病常用的治疗药物，可以预防雌激素导致的子宫内膜增生、癌变。相关研究指出，地屈孕酮联合二甲双胍治疗子宫内膜异位症的效果较好，可以有效改善患者的血清相关指标和临床症状[2]。本研究就子宫内膜异位症应用二甲双胍联合地屈孕酮治疗的效果作一探讨。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月～2020年10月我院门诊收治的子宫内膜异位症患者108例，随机分为两组。对照组54例，病程1～6年，平均（3.3±2.1）年；年龄23～49岁，平均（38.7±3.3）岁；疾病分期：10例Ⅰ期，18例Ⅱ期，17例Ⅲ期，9例Ⅳ期。研究组54例，病程1～6年，平均（3.1±2.4）年；年龄23～49岁，平均（39.9±4.1）岁；疾病分期：11例Ⅰ期，19例Ⅱ期，16例Ⅲ期，8例Ⅳ期。纳入标准：①经B超确诊为子宫内膜异位症者；②进行性加剧性痛经者；③身体其他指标正常者；④有不孕史者；⑤签订知情同意书者。排除标准：①生殖道异常出血者；②有精神病史者；③3个月内进行过药物、手术治疗者；④有血液或免疫系统疾病者；⑤对所用药物有禁忌者；⑥伴有复发性流产、子宫肌瘤者；⑦身体重要器官存在严重疾患者；⑧有认知、语言障碍者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。且本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2 方法对照组应用地屈孕酮，月经结束第2天开始用药，每天2次，每次1片，共治疗半年观察效果。研究组在对照组基础上应用二甲双胍，二甲双胍每天2次，每次500mg，治疗6个月后观察效果。

1.3 观察指标①观察对比两组治疗前后的性激素水平，包括雌二醇（E2），孕酮（P），黄体生成素（LH），促卵泡生成素（FSH），应用放射免疫法检测各指标；②观察对比两组不良反应发生情况，包括性欲降低、潮热、恶心、头痛、皮疹；③观察对比两组治疗前后的糖类抗原199（CA199）、糖类抗原125（CA125）水平变化情况；④观察对比两组治疗前后的血管内皮因子（VEGF）和炎性因子变化情况，其中炎性因子包括TNF-α、IL-6，采用双抗体夹心法检测；⑤观察对比两组治疗前、治疗4个月和6个月后的子宫内膜厚度，通过彩超检查当月月经前3天的子宫内膜厚度。

1.4 统计学方法数据应用SPSS 20.0进行分析，其中计数资料行χ2检验，用%表示，计量资料行t检验，用±s表示，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组性激素水平对比两组治疗前E2、P、LH、FSH水平、治疗后LH水平对比，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组治疗后E2、P、FSH水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组性激素水平对比（±s）

表1 两组性激素水平对比（±s）

组别 例数 E2（pmol/L） P（nmol/L） LH（U/L） FSH（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 255.39±15.08 157.32±12.06 16.19±4.5912.54±4.22 6.68±1.27 6.46±1.32 5.11±0.73 6.92±0.42研究组 54 255.36±15.14 124.84±10.96 16.13±4.55 7.42±3.37 6.70±1.32 6.44±1.30 5.36±0.62 6.04±0.36 t 1.074 15.339 1.123 15.417 1.108 1.119 1.109 15.341 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05

2.2 两组不良反应发生情况对比研究组性欲降低、潮热、恶心、头痛、皮疹发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况对比[n（%）]

2.3 两组CA199、CA125水平对比研究组治疗后CA125、CA199水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组CA199、CA125水平对比（±s，U/ml）

表3 两组CA199、CA125水平对比（±s，U/ml）

组别 例数 CA199 CA125治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 44.86±6.7023.53±4.49 43.76±8.2722.94±4.55研究组 54 44.77±6.7314.54±4.35 43.79±8.3312.32±4.14 t 1.119 15.337 1.114 15.341 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 两组VEGF、炎性因子水平对比研究组治疗后TNF-α、VEGF、IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组VEGF、炎性因子水平对比（±s）

表4 两组VEGF、炎性因子水平对比（±s）

注：组内比较aP<0.05；组间比较bP<0.05

组别 时间 VEGF（pg/ml）TNF-α（ng/ml）IL-6（pg/ml）对照组 治疗前 191.3±21.3 32.05±5.15 31.14±5.17治疗后 157.6±18.2a 23.14±4.24a 23.05±3.49a研究组 治疗前 193.4±20.9 32.69±5.79 30.96±5.82治疗后 130.1±15.2ab 17.33±4.14ab 18.12±3.04ab

2.5 两组治疗前后子宫内膜厚度对比研究组治疗4个月、6个月后的子宫内膜厚度低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组子宫内膜厚度对比（mm，±s）

表5 两组子宫内膜厚度对比（mm，±s）

组别 例数 治疗前 治疗4个月 治疗6个月对照组 54 8.71±0.73 7.27±0.62 6.83±0.29研究组 54 8.69±0.72 6.31±0.50 5.99±0.27 t 1.041 9.031 9.152 P>0.05 <0.05 <0.05

3 讨论

子宫内膜异位症是育龄期女性常见的一种疾病，主要发生在女性的盆腔组织和器官，常见于子宫直肠陷凹、卵巢、宫骶韧带等，患者的主要症状为性交痛、痛经、不孕、月经异常，其中痛经最为常见，呈进行性加重，患者难以忍受，且应用止痛药物效果不理想；其病理体征主要是周期性出血，且部分患者会发生不同程度的纤维组织增生、粘连[3]。该病是由于子宫内膜在子宫腔外生长引发的疾病，主要表现为复发、浸润、增生。患者病灶内出血会引发炎症刺激，从而导致疼痛，且病灶会分泌较多前列腺素，促使子宫肌肉挛缩，从而加重疼痛。近几年，随着剖宫产、人工流产率不断提高，该病的发病率也不断提高，对患者的日常生活和身心健康造成严重影响[4]。目前临床中尚无子宫内膜异位症的明确发病机制，但较多学者认为此病的发生和以下因素有关：①生殖系统发生异常；②子宫位置发生改变；③内分泌失调；④多次进行流产手术或剖宫产手术；⑤月经不规律[5]。由于子宫内膜异位症诱发因素较多，因此如果未给予及时有效的治疗，会对患者的生命健康造成严重影响[6]。

目前临床中首选的治疗方法是药物治疗，其治疗方案需要与患者的年龄、生育情况、病情轻重相结合，最初临床中多给予患者雄激素治疗，例如睾丸酮类药物，但此类药物药效不强，且副作用大，因此逐渐被摒弃。目前临床中多给予孕激素类药物，通过长期、不间断的服药，可以对异位内膜的活动进行抑制，加速其萎缩，从而发挥治疗效果[7]。

地屈孕酮是常用的治疗子宫内膜异位症的药物，是一种口服孕激素药物，对子宫内膜分泌有刺激作用，能降低雌激素水平，因此能有效预防子宫内膜增生及癌变的发生。目前，其在内源性孕酮缺少引发的疾病中广泛应用[8]，用药后可迅速吸收，且无肾上腺皮质激素、雄激素以及雌激素的作用，不会影响机体正常的脂代谢；另外用药后，不会抑制患者的正常排卵，因此不会影响怀孕。地屈孕酮在加速异位内膜收缩的同时可以预防新内膜的异位，且不会损害机体中的正常内膜[9]。二甲双胍是一种常用的临床降糖药物，对机体的血脂有明显的调节作用，可以有效改善机体中胰岛素的抵抗作用，同时降低机体中的游离脂肪酸水平，有效提高胰岛素敏感度[10]。另外，其对机体中的AMPK信号通道有激活作用，从而有效抑制细胞的增殖，促进细胞凋亡，达到治疗子宫内膜增生的目的。有研究指出[11]，二甲双胍对多囊卵巢综合征和子宫内膜癌的治疗效果较好。且联合应用二甲双胍与地屈孕酮，相较于单一用药效果更佳，可以有效改善患者的症状，加速康复。两者联合应用可以发挥协同作用，降低患者的复发率和不良反应发生率，同时可以提高对雌激素的抑制作用。

LH可以增强排卵，而FSH可促进卵泡成熟、发育，两者共同作用可以在机体中形成黄体，加速孕激素的分泌。而E2是通过卵泡进行分泌，对子宫内膜的增殖期到分泌期有促进作用，通过对上述性激素水平的测定，可以有效评估患者的内分泌功能和治疗效果[12]。本研究对照组应用地屈孕酮，研究组应用二甲双胍联合地屈孕酮，结果显示，两组治疗前E2、P、LH、FSH水平、治疗后LH水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；研究组治疗后E2、P、FSH水平低于对照组（P<0.05），说明联合用药可以有效改善患者的性激素水平，对病情的改善有重要意义。分析原因是患者患病后，性激素中的P、E2、FSH水平均会上升，而二甲双胍联合地屈孕酮可以有效降低机体中的P、FSH、E2水平，从而降低机体中的性激素水平，加速异位内膜的萎缩变性，从而有效地改善患者病情[13]。肿瘤标志物CA125、CA199在疾病的诊断中敏感性较高，是常用的疗效观察、辅助诊断的重要指标；相关研究指出，子宫内膜异位症患者机体中的肿瘤标志物水平会高于正常人，且水平与患者病情严重程度呈正比[14]。本结果显示，研究组患者性欲降低、潮热、恶心、头痛、皮疹发生率低于对照组（P<0.05）；研究组治疗后CA125、CA199水平低于对照组（P<0.05），表明联合用药可以有效降低患者机体中的肿瘤标志物水平，从而有效地缩小、去除肿瘤病灶，有利于病情的快速恢复，且不良反应少，安全性高，治疗效果较好。

TNF-α以及IL-6均为炎性因子指标，对异位内膜的种植有促进作用；VEGF是血管内皮因子，也是重要的一种促血管生长因子，异位的内膜在种植中需要血供充足，而VEGF可以诱导机体生成新的血管，有利于移位内膜的增殖、生长[15]。本研究结果显示，研究组治疗后TNF-α、VEGF、IL-6水平低于对照组（P<0.05）；研究组治疗4个月、6个月后的子宫内膜厚度低于对照组（P<0.05），表明联合应用两种药物可以有效降低患者机体中的炎性因子水平，从而有效降低炎性反应，与此同时还可有效降低机体中的VEGF水平，从而对异位内膜的增生、生长进行抑制，且可以改善患者的子宫内膜厚度，加速患者康复。

综上所述，子宫内膜异位症患者应用二甲双胍联合地屈孕酮治疗效果较好，可以有效改善患者的性激素、炎症因子和血管内皮因子水平，降低不良反应的发生率和肿瘤标志物水平，改善子宫内膜厚度，提高治疗效果，安全性高，值得推广和应用。