张晓杰,赵东兵
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科,北京100021
全球范围内,胃癌发病率居全部恶性肿瘤发病率的第五位,病死率居第三位。2018年,全球癌症统计结果显示,2018年胃癌新发病例超过100万例,胃癌相关死亡近80万例。国家癌症中心发布的数据显示,胃癌发病率居中国全部恶性肿瘤发病率的第二位。早期胃癌缺乏明显的临床表现,且筛查率较低,因此,多数胃癌患者在初次确认时就已经为进展期或晚期。目前,手术切除仍然是局部进展期胃癌的首选治疗方法,但有研究表明,局部进展期胃癌患者的术后5年复发率仍然高于50%。为提高临床获益,近年来新辅助化疗逐渐成为局部进展期胃癌的标准治疗模式。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南、日本胃癌学会(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)指南第5版、中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南均推荐局部进展期胃癌患者采用新辅助化疗治疗。研究显示,新辅助治疗可以降低肿瘤分期、减小肿瘤大小,从而提高局部进展期胃癌患者的治疗效果。并非所有患者均可在新辅助化疗后获得较好的病理反应,虽然多项研究报道的客观反应率参差不齐,但总体来说,新辅助化疗的有效率不尽如人意。目前,临床评估新辅助化疗疗效的判断标准包括Becker、Mandard、Ninomiya及Ryan 4种,但由于评估的滞后性,对患者的疗效预测及治疗选择缺少足够的参考价值。由此可见,寻找新辅助化疗的疗效预测及监测方法对提高患者临床获益和社会经济效益均有重要意义,因此,本文对影像检查技术、分子标志物、临床指标及预测模型等对新辅助化疗的疗效预测进展进行综述。
目前,临床主要采用实体肿瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版评估新辅助化疗的疗效。传统的影像检查技术主要依赖肿瘤体积、部位等解剖结构来进行疗效评估,但由于新辅助化疗可使肿瘤组织发生纤维化及水肿等病理学变化,均可对肿瘤体积、部位造成影响,使传统的影像学检查方法在评估新辅助化疗疗效中准确度和可靠性较差。功能影像学检查不仅能从结构变化方面,更能从代谢及功能变化方面对恶性肿瘤患者的新辅助化疗疗效进行评估,在新辅助化疗疗效判断中意义重大。
胃双重超声造影(double contrast-enhanced ultrasound,DCUS)通过口服造影剂来显示胃壁结构,通过静脉造影剂来进行肿瘤血管显像,因此,DCUS可定性及定量的对恶性肿瘤患者进行双重评价。一项纳入43例患者的对照研究发现,DCUS评估新辅助化疗疗效的最佳灵敏度、特异度分别为62.9%、56.3%,其准确度略高于增强CT,但差异无统计学意义(60.5%vs 53.5%,P=0.663),但这可能与该研究纳入的病例数较少有关。此外,DCUS可通过肿瘤血管减少来筛选部分CT检查阴性的新辅助化疗有效者。另一项非对照研究利用双重造影增强超声QontraXt三维伪彩色定量分析新辅助化疗的疗效,结果发现,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线的最佳截断值时,其预测胃癌患者新辅助化疗有效的灵敏度为82.7%,特异度为64.9%。
随着CT技术的进步,使人体内元素浓度的量化检测成为可能。通过静脉注射碘,可以使碘元素向肿瘤组织富集,而这种碘浓度的变化,为新辅助化疗前后疗效评估提供了一种思路。Tang等的研究中正是利用这一点,通过比较新辅助化疗前及新辅助化疗2周后的碘浓度来进行疗效的判断,结果显示,动脉期碘浓度下降超过52.9%是判断具有良好化疗反应的界值,其灵敏度及特异度分别为85.7%、83.3%。类似的,Gao等的研究发现,门脉期碘浓度下降百分比取截断值63.87%时,其评估新辅助化疗疗效的灵敏度及特异度分别为85.7%和73.3%,准确度为77.3%。
基于多层螺旋CT的灌注成像也在胃癌新辅助放化疗疗效评估中显示了一定的价值。有研究显示,新辅助放化疗有效组患者肿瘤灌注参数(包括血流量、血容量及表面通透性)明显下降。取最佳截断值时,血流量、血容量及表面通透性评估胃癌患者新辅助放化疗疗效的灵敏度及特异度分别为:79.00%vs 73.44%(血流量)、71.00%vs 75.00%(血容量)、82.30%vs 90.63%(表面通透性)。同样,另一项日本的研究发现,新辅助化疗1周后,取最佳截断值34.5%时,灌注参数血容量下降百分比评估新辅助化疗疗效的灵敏度和特异度分别为73%和87%。国内研究表明,以血容量下降12.1%为最佳截断值时,血容量评估新辅助化疗疗效的灵敏度及特异度分别为82%和89%。
随着MRI技术的不断发展,功能性成像的价值逐渐被临床认可。弥散加权成像(diffusionweighted image,DWI)通过检测水分子的弥散情况来对肿瘤的生物学活性进行评估,在腹部肿瘤的诊断中有重要价值。有研究者通过在新辅助化疗前后DWI的变化来预测胃癌新辅助化疗的疗效,结果显示,表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)与胃癌新辅助化疗疗效相关,新辅助化疗有效者化疗后的ADC值升高。此外,动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在胃癌新辅助治疗疗效评估中也显示出了较高的应用价值。研究显示,参数容量转移常数和血管外细胞外间隙容积比联合预测新辅助化疗疗效的灵敏度和特异度分别为86.5%和89.3%。一项前瞻性研究进一步验证了新辅助化疗前后ADC及容量转移常数的变化对新辅助化疗疗效预测的作用,结果显示,ADC绝对差值>0.406×10mm/s时,预测的准确度为76.0%,灵敏度为100%,特异度为71.4%;容量转移常数差值>0.0075/min时,预测的准确度为80.0%,灵敏度为92.9%,特异度为55.6%。
氟代脱氧葡萄糖(F-fluorodeoxyglucose,F-FDG)-正电子发射计算机断层显像(position emission tomography,PET)/CT作为一种功能影像学检查方法,在胃癌新辅助化疗疗效评估中有一定的价值。但由于某些特殊病理类型如印戒细胞癌、黏液腺癌及一些低分化的腺癌对F-FDG的摄入水平较低,因此,具有一定的缺陷。
分子生物学主要从基因表达的角度出发,探索新辅助化疗过程中有意义的基因及产物。不同的新辅助化疗方案患者的临床疗效不同,因此,在新辅助化疗的疗效评估过程中,不同化疗方案对应的基因表达有可能也有所差异。有研究通过观察与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)相关基因和与顺铂相关基因发现,对于接受以5-FU和顺铂方案为基础的新辅助化疗患者,胸苷酸磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)基因、生长阻滞和DNA损伤诱导基因45A(growth arrest and DNA damage inducible alpha,GADD45A)仅在无效的患者中高表达。另一项研究从基因多态性的角度出发,发现,接受奥沙利铂和氟尿嘧啶方案新辅助化疗患者的rs717620基因型与疗效密切相关。TT和TC基因型患者对新辅助化疗的有效率是CC基因型患者的3.80倍。此外,Qu等对53例行氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙(mFOXFOL7)新辅助化疗方案的胃癌患者进行分析,结果发现,新辅助化疗前人表皮生长因子受 体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性患者和p53阴性表达患者接受新辅助化疗的有效率更高。有研究显示,对于接受紫杉醇+顺铂+替加氟方案新辅助化疗患者,HER2和p53是其疗效的独立影响因素(P<0.05)。上述研究虽然发现了一系列与新辅助化疗疗效相关的基因,但并未将其作为标志物而进行进一步验证。
基因表达产物方面,血清miRNA-27a水平在胃癌患者新辅助化疗后明显下降,同时,有效组患者血清miRNA-27a明显低于无效组患者,差异有统计学意义(P<0.05),作为评价新辅助疗效的指标,miRNA-27a诊断胃癌的灵敏度和特异度分别为72.2%和89.5%。国内一项研究发现,病理完全缓解患者外周血血清中miRNA-222水平明显低于其他患者,ROC曲线分析显示,取最佳截断值时,miRNA-222预测新辅助治疗病理反应的灵敏度和特异度分别为64.3%、77.5%。此外,血浆 miRNA-301a、miRNA-145、miRNA-185均具有预测新辅助化疗疗效的潜在可能,但仍需要进一步的研究验证。
炎性反应也是评价新辅助化疗疗效的重要方法,而炎性反应主要从细胞和分子两个层面。由于部分研究是以术后病理组织为基础,而此时新辅助化疗阶段已经完成,因此,对选择更有效的新辅助化疗方案来说有一定的缺陷。在细胞层面,有研究发现,新辅助化疗前低血小板与中性粒细胞比值(<130.7)和高淋巴细胞与白细胞比值(>0.228)是客观缓解率和病理缓解率的独立预测因素。而在分子层面,Qin等的研究发现,血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)-N聚糖与新辅助化疗疗效相关。与无效组患者相比,有效组患者半乳糖化的N-聚糖水平增加,而单唾液酸化的N-聚糖和双乳糖化N-聚糖水平减少。
代谢异常与胃癌的相关性已被广泛研究,但代谢相关指标是否能在新辅助化疗疗效评估中发挥作用的证据不足。有研究者发现,治疗前患者血液样本中的低密度脂蛋白水平较高的患者倾向于在新辅助化疗中获益。
有研究对局部进展期胃癌患者的临床特征进行分析,结果显示,年龄、T分期、肿瘤直径、淋巴结转移、病理类型、分化程度均是潜在的新辅助化疗疗效的预测因素,但其作为预测因子的灵敏度等特征未得到进一步验证。刘怡等的研究首次采用列线图的方式构建了新辅助化疗疗效预测模型并进行了内部验证,但缺少外部验证。
目前,临床缺乏足够的新辅助化疗疗效预测方法。虽然,从技术层面来讲,上述研究所陈述的技术进步能为新辅助化疗的疗效评估提供一些支持,但由于技术设备以及技术人员经验等问题难以推广应用。此外,由于目前所报道的技术方法预测新辅助化疗的灵敏度及特异度仍较低,准确度不高。生物标志物在某种层面上来说是一项易于操作的预测措施,但仍缺少足够的证据。由于胃癌特殊的生物学特性,目前仍没有胃癌方面的生物标志物作为临床应用。
尽管对于胃癌新辅助化疗疗效的预测仍困难重重,但其必要性及紧迫性仍然不可忽视。炎性反应是化疗的重要标志,因此,以炎性反应为基础的生物学标志物在新辅助化疗疗效预测中可能发挥重要作用。临床实践中,临床指标是最易获取且最易被临床医师应用的,但临床相关指标与新辅助化疗疗效间的相关研究仍不足。此外,微转移也是肿瘤患者复发转移的重要因素,目前新辅助化疗疗效评估是以术后肿瘤组织为基础,对于微转移的评估也缺少足够的方法。胃癌新辅助化疗是否能控制某些病理无反应患者的微转移,以及如何能够实现对微转移的监测,从而预测新辅助化疗疗效将是一个值得探讨的话题。临床预测模型作为一种评估风险与获益的量化工具,同样在局部进展期胃癌的新辅助化疗疗效预测中有巨大的潜力,其不仅能为患者,更可为医师提供一种直观的信息。从目前的研究来看,临床仍然未能找到一个令人满意的模型,尚需更多的研究进行探讨。