国内生物治疗监管政策的思考

宋 硕 李炜昕 王 诚

深圳市萨米医疗中心 广东深圳 518118

近年来，以细胞治疗、基因治疗为代表的生物治疗(以下简称生物治疗)在多种疾病领域显现出巨大应用潜力，相关产业获得了空前发展，世界主要国家均将生物治疗作为重点支持方向。但同时这一新兴治疗手段也给监管部门带来了极大的挑战。如何科学合理地施政监管，既促进产业健康、有序、高质量发展，又通过严格规范切实保障人民群众的利益是非常值得思考的问题。当前在生物治疗领域，我国的论文发表数，临床研究数均仅次于美国，位于世界前列，在某些疾病的研究领域处于世界领先地位[1]；但在产业转化上，欧美、日韩等国已有数十个产品获得上市许可，而我国至今仍无一款安全有效的生物治疗产品被批准上市[2]。特别是细胞治疗和基因编辑事件的发生，表明我国生物治疗的临床获益及产业发展状况与国际先进水平仍有明显差距，还需不断规范临床科研引导及监管[1]。

基于生物治疗的发展前景和我国发展现状，科技部将生物治疗列为重点研发计划，国家卫健委明确表态将鼓励和支持生物治疗的研究、转化和产业发展[3]。在这个大背景下，为贯彻落实《深圳建设中国特色社会主义先行示范区综合改革试点实施方案(2020-2025年)》赋予深圳在生物医药领域更大改革自主权、加强立法探索的战略决策部署，加强生物治疗管理，深圳市召开了《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》起草工作会，将充分利用国家赋予深圳在新兴领域的先行先试权，加快推进生物治疗领域的立法工作。笔者作为与会代表之一，有幸参与到生物治疗的立法工作中，希望通过对欧盟、美国、日本等主要发达国家的监管模式和特点的梳理，结合我国国情，为生物治疗探索建立符合中国国情的科学监管体系提出建议。

1 世界主要国家对基因治疗和细胞治疗的监管制度

1.1 美国

美国生物治疗产品由国家食品药品监督管理局(FDA)按药品进行监管，生物学评估研究中心(CBER)作为辅助机关评估生物制剂产品的安全性、各研究机构内的审查委员会(IRB)以及属于国家卫生研究院(NIH)的基因重组咨询委员会(RAC)对研究方案进行学术性和伦理审查[4]。FDA依据产品的风险高低，将产品分为两大类，PHS Act 361为低风险产品[5]，可直接在医院临床使用，而PHS Act 351为高风险产品，需经过审批。研究人员在向FDA提交生物治疗方案之前，必须通过IRB的初步审查，获得许可后由FDA的CBER按照“实验性新药程序”执行审查，通过审查后该项目可在临床实施[4]。

美国公众对于大多数免疫细胞及基因治疗产品的风险性认识较为统一，已有多个产品获批上市，但对于干细胞治疗的监管存在一定争议[6]。对此FDA 先后发布了四份关于再生医学疗法的指导文件，进一步阐明了最小操作和同源使用的定义、例外范围等[7]。同时，由于美国政治制度的特殊性，各州均有立法权，已有多个州独立立法，允许绝症患者接受FDA未批准的疗法[8]，这使得美国的监管体系更为复杂。

1.2 欧盟

欧盟的生物治疗产品由欧洲药品管理局(EMA)按药品管理，通过三个指令(EUTCD)为各成员国的立法设立详细的技术基准，成员国在此基础上各自立法对生物治疗产品进行监管[9]。

为落实EUTCD的原则和基本制度，英国先后制定了《人体组织法》(the Human Tissue Act 2004)、《人体组织(人体应用质量和安全)条例》和《人体组织和细胞临床应用质量和安全保障指南》，公共监管和行业治理在上述法律、法规的框架下进行[10]。成立了专门的人体组织管理局(HTA)对从事有关人体材料摘取、储存或使用的机构实体进行监管；设立包括骨髓银行、干细胞库在内的储存机构，由HTA 颁发许可证并监管；建立责任人制度，接受HTA培训，履行法定职责；建立可追溯制度和不良反应报告制度[11]。HTA通过发证、制定标准、(联合)检查、咨询、协商或发布专门指令等方式，对生物治疗实施公共治理型监管[12]。

但由于欧洲各国在文化传统、语言、伦理要求、法律法规方面的差异导致相关法规和临床研究难以在各国制定一致的临床试验规范，不同国家对三个指令的贯彻执行程度也不相同，为解决这一问题，欧盟又为不以上市为目的的再生医学产品设定了“医院豁免”条款，允许成员国医疗机构在本国监管机构批准后，使用未经EMA批准的药物，该方法简化了审批流程，加快了生物产品的临床应用[13]，但同时，这又导致了不同国家之间监管严格程度不同，在规范性、透明度、可信度方面受到质疑。

1.3 日本

日本的生物治疗独立于药物和医疗器械单独监管[14]，并将生物治疗的技术和产品分开管理，技术对应临床研究，产品对应注册临床试验，二者以是否上市为目的进行区分，均有明确的监管流程。在具体操作上，将风险分为三级，对应不同的监管和审批方式，经过再生药物委员会和卫生科学委员会分别审核评估后决定是否可以应用于临床[15-16]。但在实际操作过程中，增设了“有条件限时上市许可”，对于适应症为危及生命的疾病的创新性生物治疗产品，经初步的安全及有效性验证后，可限时上市使用，将有效性评价从上市前转移到上市后，大幅提高了生物疗法上市的速度，但这一制度也引发了公众对生物疗法可靠性的担忧[17]。

各国对于生物治疗产品监管侧重点各有不同，但有以下几个共同点(表1)：①采用上位法律+具体法规+各环节指南的三级管理体制，将生物治疗的储存、采集、运输、使用等各方面无限细分，出具指南指导其运行；②成立专门的机构或办公室对相关产品进行监管，尤其是英国的HTA，通过设立各种创新制度对生物治疗进行了很好的管理；③采用法律管制和咨询机构或委员会相结合的双重管理模式，对于过度专业的具体问题交由专业委员会讨论，提供咨询意见，并将伦理审查作为决策的重要依据；④由于生物制剂的复杂性和该技术发展的日新月异，各国都设立了豁免条款，对于治疗危及生命的疾病的创新药物，可单独授权使用，但不可上市。我国立法可借鉴这种模式，一方面通过立法严格规定生物治疗的准入、管制程序、权利保护及法律责任等问题，另一方面成立相关咨询组织进行技术审查和伦理审查，共同应对生物治疗带来的各种问题。

表1 各国细胞与基因治疗监管制度对比

2 我国细胞与基因治疗产业发展情况和监管机制

近年来，我国生物治疗领域发展迅猛，中国临床试验注册中心上的结果显示，截止2021年4月，已注册的干细胞相关临床研究89项，细胞治疗相关临床研究324项，在整体规模上仅次于美国位列世界第二位。但同时其市场转化距世界一流水平仍有差距，项目审批和监管上略显滞后[18]。

在监管制度上，我国对细胞治疗立法较早，1993年原卫生部颁布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，首次将体细胞制剂纳入药品管理。2003年发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，开始对细胞治疗领域的临床应用进行有益探索。根据我国历年制定的多个监管文件和指导意见(表2)，特别是2015年印发的《干细胞临床研究管理办法(试行)》规定[19]，我国目前采用双备案和双轨制管理办法。双备案指进行临床试验的医疗机构需要备案(全国干细胞临床试验机构已批准102家，其中深圳两家[20])，且已明确必须为三级医院才可以成为细胞治疗的临床试验机构；同时各项目在开展之前也需要备案。而双轨制，是指细胞和基因治疗既可以在CFDA按药品进行研发与注册申报，经批准后可上市；同时也可以按第三类医疗技术进行申报，属于临床试验范畴，不可以上市。但与日本不同的是[16]，我国的双轨制没有对项目按安全等级进行划分，什么样的项目可以按药品申报注册，什么样的项目必须按医疗技术监管，并没有明确的界定，目前缺乏统一的监管与制度约束，亟需出台相配套的法律法规[21]。

表2 我国在细胞与基因治疗领域的监管文件

2019年，科技部提出“加快肿瘤免疫治疗、干细胞与再生医学等关键技术研究和转化”。2020年9月，国务院发布《关于印发北京、湖南、安徽自由贸易试验区总体方案及浙江自由贸易试验区扩展区域方案的通知》，明确支持开展免疫细胞、干细胞等临床前沿医疗技术研究项目。在此政策影响下，全国各省市分别出台了鼓励细胞与基因治疗产业发展的地方性法规，支持辖区内建立产业园、再生医学临床研究中心等，通过给予政策扶植、补贴、完善体制机制等办法，促进干细胞、免疫细胞等新技术研究和转化应用。但是这些鼓励措施都不约而同的遭受了无法可依的尴尬。

3 对我国基因治疗立法的建议与思考

3.1 我国在监管方面存在的问题

综合来看，我国在监管方面存在以下不足：①缺乏明确统一的上位法律规定。我国对细胞与基因治疗的监管开始较早，但多是卫健委、食药监局及其下属职能部门发布的指导原则、管理条例等，缺乏欧美式的上位法律+具体法规+各环节具体指南的三级管理体制。②技术评价体系不完善。活细胞制剂的组织来源、分化潜能、作用机制等较为复杂，细胞的生产工艺、贮存运输、临床前药理毒理评价等都会对产品的临床效果产生影响，我国既往发布的相关技术指南里，对细胞本身的技术评价标准规定不详。③产业链不完整难以形成合力进行转化应用。在细胞生产中，缺少组织采集、运输、保存、鉴定的公司和权威机构，基因治疗中需要的细胞系、质粒、病毒载体等相关原材料同样没有规范化的流程，致使在研究中都是各研究者团队自己在实验室进行培养和合成，质控完全取决于研究者个人素质，不但影响临床试验的安全性和有效性，也导致不同项目之间难以进行横向比较。④项目审查的科学性规范性不足。临床研究的审批上，几乎所有研究内容均由研究者自己把控，医疗机构仅进行伦理审查，研究的科学性和规范性存在不足。单就伦理审查而言，各医疗机构的伦理委员会成员学术水平也是参差不齐，对相关规定指南把握不准，容易导致对生物治疗这一新兴疗法的尺度把握过于宽松或过度紧张的两极分化局面。

3.2 对我国生物治疗立法的建议

3.2.1 结合我国现行的双轨制，建立基于风险的分级管理制度 由于生物治疗产品分类复杂且更新速度快，很容易出现立法滞后于产业发展的情况，可借鉴日本和美国的经验，基于可能的风险分级，低风险的项目可按照药品申请注册，经过严格审核后可作为成熟药品上市销售；而中高风险的按照第三类新医疗技术申报，仅作为临床科研项目进行研究，一事一议，经过严格的临床研究和1～5年的随访后，如需上市需要再进行药品的申报注册。在药品注册的审批中，制剂的制备应符合药品生产质量管理规范(GMP)原则[22]，生物治疗产品的安全性研究评价应遵从药物非临床研究质量管理规范(GLP)原则，而生物治疗产品的临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范(GCP)的要求[23]，这样一方面可以加快低风险产品的转化应用，另一方面可以降低高风险生物疗法对患者的安全风险，同时又照顾到了一些确实无更好治疗手段的特殊患者需要使用未经批准的新技术进行治疗的需求。

3.2.2 建立专门的审批和审查机构 当前，我国的细胞和基因治疗项目由卫健委和药监局管理审批，但并无专门的负责机构，对此，我们可借鉴英国的经验，设立专门的负责机构(如HTA)，通过发证、制定标准、检查、年审、发布专门指令等方式，对原材料的制备，贮存，运输，产品的评价和鉴定，临床研究项目的审批等进行全流程管理，并对上级机构(如卫健委)负责。

3.2.3 建立标准一致的评价体系 当前细胞治疗的乱象，很大的原因在于标准不统一，再严谨负责的研究人员也难以对包括血清，培养基，质粒和病毒载体，细胞等等所有原材料进行全流程质控，导致不同疗法不同项目之间难以比较，容易出现“同名不同效”的情况。针对这种情况，昆明市于2020年10月发布了《昆明市高质量发展细胞产业十条措施》，研究建立细胞制备中心，储存中心，鉴定检验中心，安全评价中心等机构，规范原材料的制备运输等环节。我们可借鉴这一思路，在专门审查机构下设立这些中心，或者采取由专门机构发证的方式，指定少数几家企业或非营利组织作为细胞治疗的原材料提供机构和评价机构，以期待建立统一的质控标准、评价体系和完善的信息溯源体系。

3.2.4 建立项目审查委员会，规范伦理委员会 各国的监管机构中，均包括了由生物学家和医药专家等学者组成的委员会，如美国的重组DNA咨询委员会，日本的再生药物委员会和卫生科学委员会，奥地利的基因科技委员会等，我国可借鉴这一经验，由本领域的专家学者成立专业委员会，既可以给相关管理机构提供智力支持，又可对中高风险的项目进行审议，向监管机构提供学术建议。

目前各医疗机构虽然都有伦理委员会对临床项目进行审查，其成员多数为该医疗机构副高以上职称的医师，虽然其医疗和学术水平无可争议，但很多伦理学习和培训不足，尤其对生物治疗技术等新事物了解未必深入，不同研究方法的风险把控未必准确，2016年的“魏则西事件”和2018年的“基因编辑婴儿事件”均暴露出了我国现行伦理审查制度的漏洞和缺陷。因此，生物治疗的立法中在强化伦理委员会职责和一票否决权的同时，应对委员进行更多要求，包括一年几次的学习新政策新知识，几年一次的答辩以评估该委员是否胜任新技术的伦理审查等等。从法律归责上，伦理委员会未履行义务时需承担何种责任仍是法律空白，美国IRB则受到CFR的规范，其责任相对明确。

3.2.5 建立严谨又人性化的豁免条款 由于细胞治疗产品的特殊性，对于某些危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，在遵循对受试者有利原则和伤害最小原则的基础上，允许某些不完全符合审查条件的药物紧急使用以挽救生命，但应建立完整严谨的审查机制以防滥用。

3.2.6 建立严重不良反应报告制度和应急预案 针对临床研究的结果以及治疗的副作用，都应如实发表，并对严重不良事件实施强制报告。同时针对受试者知情同意等重要事项建立标准操作程序，对各种不当的生物治疗行为，实行刑事追诉和民事赔偿制度。同时建立重大舆情的应急预案，一旦在临床研究中发生不良事件导致了重大舆情，上述主管机构应有应急预案进行应对，在保障受试者权益的前提下防止舆论过度发酵，避免出现由于舆论裹挟导致的处置不公。

4 结束语

当前细胞与基因治疗在多种疾病领域显现出巨大应用潜力，我国在该领域发表论文和获得专利数均居世界前列，但在转化应用上较为落后。究其原因，法律体系不够健全，监管机制尚不完善是导致生物治疗转化难的重要因素。而以立法促监管，以立法规范监管是生物治疗监管改革的题中应有之意。综合世界主要国家在生物治疗领域立法工作的经验教训，结合《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》起草工作会议上的心得，笔者认为，我国的生物治疗立法工作应体现以下几点原则：①在不与国家法律基本原则相冲突的前提下，通过立法完善和规范监管体系，推动生物治疗技术的临床应用；②着重于监管制度的顶层设计和监管模式，在具体的研发、运输、储存、使用环节，给与行业协会，专家委员会制定行业规范和质控标准的自主权；③明确学术委员会和伦理委员会的权利义务，在新方法新技术下，探索医学伦理委员会的改进措施，切实对审批项目的学术规范性和伦理合规性进行审查并承担相应责任[24]；④通过建立不良反应报告制度和重大舆情应急预案，做到在临床研究中切实保障患者的隐私权和人身安全的同时，规范对医疗机构秩序和医务人员的法律保护[25]。期望通过本文的研究与分析，有助于决策者建立既满足患者对新疗法的迫切需求，又适合我国国情并促进产业持续健康发展的监管体系。