转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病1例

蒲 胤， 张安妮， 吴旭玲， 雷晓阳， 崔胜男， 贺 电

转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病(transthyretin related familial amyloid polyneuropathies，TTR-FAP)是家族性淀粉样多发性神经病(familial amyloid polyneuropathies，FAP)中最常见也是最严重的一类，是一种常染色体显性遗传病，是由于转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)基因突变，导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质在组织中异常沉积而致病，主要表现为对称性由肢体远端向近端进展的神经功能障碍，可累及运动、感觉及自主神经，并伴有其他脏器功能障碍，如淀粉样心肌或肾脏病变。近年来，由于基因检测的广泛应用，该疾病的诊断已取得重大进展。在欧洲和拉丁美洲人群，TTR-Val30Met是最常见的基因突变位点；而在美国人群中，以TTR-Val122Ile突变位点多见[1]。我国现已发现20多种致病性TTR突变，汉族人群多发[2]。目前已明确多个基因位点突变与TTR-FAP相关。本研究报道1例p.G103R突变所致的FAP病例。

1 临床资料

患者，男，53岁，汉族，因“四肢无力3 a，加重伴肌肉萎缩半年”入院。入院3 a前出现四肢无力，主要表现为双上肢拾重物力弱，双下肢上楼梯和蹲下站起困难，随后出现双下肢麻木，由双足逐渐进展至膝关节，且症状逐渐加重，后出现平路行走需人搀扶，并出现便秘。半年前患者发现手和足部肌肉萎缩，并感四肢肌肉阵痛，吞咽干硬食物困难，需以水冲饮，出现尿频、尿急，无黑矇、短暂意识丧失、头晕等。既往有20+a的吸烟史，平均每日10支，无饮酒史，无毒物药物接触史。8 a前患者因双眼视物模糊于某医院诊断为“玻璃体浑浊”并行“玻璃体切除术”。家族史：曾祖父(Ⅰ-1)、祖父(Ⅱ-1)、父亲(Ⅲ-1)、伯父(Ⅲ-3)(父亲唯一亲兄弟)及6位堂兄弟姐妹均有视力下降，在7位堂兄弟姐妹中，6位(4女2男)被诊断为“玻璃体浑浊”，患者哥哥(唯一)被诊断为“玻璃体浑浊”，并有四肢肌肉萎缩(先证者家系图见图1)。入院查体：神志清晰、言语流利；颅神经检查未见明显异常体征；双上肢近端及远端肌力4级，双下肢近端及远端肌力4-级。四肢肌张力低；四肢远端肌肉明显萎缩；双上肢指鼻试验稳准，双侧跟膝胫试验稳准，Romberg征(-)；四肢远端痛觉减退，双下肢关节位置觉、运动觉、振动觉正常；双上肢腱反射(+)，双下肢腱反射消失；双下肢病理征(-)；脑膜刺激征(-)；皮肤划痕试验、立毛反射及眼心反射(-)。

图1 先证者家系图

辅助检查：血常规、肝功能、肾功能均正常，肌酸激酶298.63 U/L，甲状腺功能、血清叶酸、维生素B12、血肿瘤标志物均正常，血HIV抗体、梅毒抗体、免疫全套均阴性，尿蛋白定量121 mg/24 h。行腰椎穿刺术，颅内压150 mmH2O(1 mmH2O=0.009 81 kPa)，脑脊液常规、生化指标均正常。神经传导速度检查显示右正中神经、右尺神经运动传导末梢潜伏期延长，波幅降低且速度减慢；左胫神经、左腓神经感觉神经未引出波形；双正中神经、左胫神经感觉传导波幅降低，余所查神经未见异常；右正中神经F波未引出肯定波形，左胫神经F波潜伏期延长，出现率为55.0%(正常参考值≥79.0%)；左胫神经H反射潜伏期延长；肌电图显示上下肢神经源性损害；单纤维肌电图提示右指总伸肌未见明显阻滞；SSR检查提示四肢未引出肯定波形；重复电刺激检查未见异常。头颅、颈椎和腰椎MRI平扫未见异常。心电图提示窦性心律，HR 80 min-1，完全性右束支阻滞、左前分支阻滞。住院期间患者先后两次在就厕时突发意识丧失，第一次伴跌倒致头皮挫伤。第二次发生在就厕站起行走时，伴有四肢强直，双眼向左侧凝视，测心率40 min-1，心电图提示窦性心律，房性早搏88 min-1，室性早搏39 min-1，三度房室传导阻滞，室性逸搏，持续约1 min 后患者苏醒，心率逐渐上升至80 min-1。测卧位血压123/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，站立位3 min 血压90/61 mmHg。心脏彩超提示室间隔及左室壁均匀性增厚(肥厚的心肌内见散在点状强回声)，二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，左室舒张功能减低(图2)。腹部B超提示肝右前叶钙化灶，胆囊多发结石，左肾囊性结构，右肾小结石。TTR基因全外显子测序结果显示第3号外显子发生错义变异[c.307G>C(p.G103R)杂合突变](图3)，据数据库检索，该变异为家族性淀粉样变性病理性突变位点(HGMD CM087339)。其直系亲属拒绝抽血未行基因检测，该患者最终诊断为FAP。给予维生素B12营养神经、二氟尼柳稳定TTR四聚体治疗，出院时肢体无力症状略有缓解，神经系统查体较前无明显变化。目前正在随访中。

(1) 工程案例一。案例引自文献[9]，滑坡体为黏土和粉质黏土为主夹杂碎石，坡体倾斜度为20°，土体重度γ=18 kN/m3，土体抗剪强度参数c=130 kPa，φ=15°，抗滑桩截面尺寸a=2 m，b=3 m，抗滑桩受荷段长H=10.5 m。由不平衡荷载传递系数法计算出抗滑桩处的设计滑坡体推力为1 076.6 kN/m。

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心脏超声显示室间隔及左室壁均匀性增厚(增厚的心肌内可见散在点状强回声)。

TTR:转甲状腺素蛋白。TTR基因测序显示第3号外显子发生错义变异c.307G>C(p.G103R)。

2 讨 论

TTR-FAP为一种罕见病，在欧洲、尤其是葡萄牙及瑞典高发，其中Val30Met为TTR-FAP高发地区的热点突变[3]。TTR-FAP可以表现为周围神经病、自主神经病、浸润性心肌病、玻璃体淀粉样变性、软脑膜疾病，以及其间任何组合形式；眼睛受累表现为玻璃体浑浊伴进行性视力丧失、青光眼和扇贝瞳孔[3]。文献报道，有超过2/3的TTR基因突变患者伴有心肌病[4]，典型超声心动图提示心室壁增厚伴颗粒状心肌，舒张功能受限[5]。在心脏淀粉样变性的突变位点中，Val122Ile在非洲裔美国人群中发病率显著增高[6]。目前国内已报道多种突变与该疾病相关(表1)，其中报道p.G103R突变患者除眼部玻璃体病变外，还有心脏淀粉样变、多发性感觉运动受损等。本研究也发现，该患者除眼部玻璃体淀粉样沉积外，心脏彩超也提示心脏组织中存在淀粉样变，且患者本次入院以多发性运动感觉受损症状为主，再次证实了TTR基因p.G103R突变可能与FAP的发展有关。

表1 TTR-FAP淀粉样变性病突变位点与临床表现

TTR-FAP早期诊断比较困难。当患者存在运动感觉神经受损症状，伴有或不伴有自主神经功能障碍，若有明确的家族史，应首先考虑TTR-FAP。该病发病率低，常被误诊。在意大利的一项研究中，此病误诊率高达32%[14]，最常见的误诊为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，其次是腰椎管狭窄、副蛋白血症性神经病和系统性轻链淀粉样变性。但慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病病变多局限于周围神经损害，无其他系统累及，该病多有眼睛、心脏、肾脏等多系统的损害，且存在家族史，可与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病鉴别。而腰椎管狭窄临床表现局限于下肢，影像学可见神经受压改变。副蛋白血症性神经病和系统性轻链淀粉样变性均可有周围神经损害表现，但通过单克隆蛋白(M蛋白)检测及采用质谱分析可分别予以鉴别。本例患者不仅表现为运动、感觉神经明显受损症状，而且存在自主神经功能受损的表现，如体位性低血压、入院后反复发作的晕厥及心电图提示三度房室传导阻滞等。神经传导速度检查提示存在腕管综合征，肌电图提示上下肢神经源性损害，心脏超声示室间隔及左室壁均匀性增厚(肥厚的心肌内见散在点状强回声)，提示淀粉样心肌病变，且有家族性玻璃体变性，基因检测显示c.307G>C(p.G103R)杂合变异而得以明确诊断。

为了使临床医生快速识别该病，有学者提出了可能诊断TTR-FAP的“红旗征”，包括：明确的家族史，早期自主神经功能障碍，心脏受累，消化道症状，不明原因的体质量下降，腕管综合征，肾脏受累以及玻璃体浑浊。若患者在进行性多发性感觉运动周围神经病的基础上出现至少一项“红旗征”，则提示TTR-FAP可疑[15]。尤其是在有家族史的情况下，对于疑似TTR-FAP的患者，应行TTR基因检测及组织活检以进一步明确。

TTR主要在肝脏中合成，但肝脏本身很少见到淀粉样蛋白沉积，仅Brett等[16]报道发现肝脏中广泛的淀粉样沉积。肝移植仍是治疗TTR-FAP的一线治疗方案[17]。肝移植是通过正常的肝脏代替产生突变型TTR的肝脏，从而减少突变型TTR生成。其他已批准用于治疗TTR-FAP的药物，如氯苯唑酸，通过稳定TTR四聚体为治疗目的[18-19]。现研究的基因沉默疗法，如小干扰RNA或反义寡核苷酸ASO，通过降低突变体和野生型TTR血浆水平，从而抑制TTR蛋白的产生[20]。另外正在研究淀粉纤维的靶向药物，如抗血清蛋白P制剂或TTR抗体，旨在清除组织中已存在的淀粉样蛋白沉积[1]。