声触诊组织成像定量技术在乳腺癌早期筛查中的应用价值

朱绘绘，刘海珍，李 文，黄 洁，郁春红

乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病率首位[1]，严重威胁着女性健康。随着女性地位的提升、生活水平的提高，女性对自身乳腺的健康关注度逐步提高，乳腺检查已成为健康体检过程中必不可少的检查项目。乳腺癌的早发现、早诊断及早治疗对改善患者的生存质量、降低乳腺癌患者的死亡率具有重要意义。

用于乳腺癌筛查的主要手段有乳腺X线检查、乳腺超声检查、乳腺自我检查、乳腺MRI检查及核素扫描等其他检查。每种方法诊断侧重点不同、各有利弊，其中超声检查具有无创、无辐射、操作简单、可重复性高、价格合理等特点，使其在无症状体检人群乳腺癌早期筛查中成为首选方法之一[2]。但常规超声检查单独作为筛查措施的有效性尚未得到充分的证据证实，对于乳腺疾病的定性诊断具有一定的局限性，需要多项技术的联合应用。超声弹性成像可提供肿块形态特征和组织硬度等多种信息[3]，正逐步应用于乳腺癌的鉴别诊断中。声触诊组织成像定量（Virtual Touch Tissue Imaging Quantification, VTIQ）采用聚焦的短时声脉冲激发组织发生位移[4]，以剪切波传导速度（Shear Wave Velocity, SWV）反应组织硬度, SWV值越大，表示组织越硬[5]。

列线图模型是在多因素logistic回归或Cox回归分析的基础上，根据模型中各指标对结果影响程度的高低，从而预测出一定的临床结局或某类事件发生的概率，具有较好的实用价值。目前，列线图模型已广泛应用于多类疾病的术前风险预测及预后疗效监测等[6-7]。

本研究旨在研究基于VTIQ建立的列线图预测模型在乳腺肿块早期筛查以及鉴别诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017年1月—2019年6月于华东疗养院的健康体检中发现乳腺病变患者162例，均行常规超声及VTIQ检查，均为女性，均单发，肿块均经手术病理证实。年龄范围为16～85岁，中位年龄为43岁。纳入标准：①无乳腺疾病治疗史；②超声及临床资料完整。该研究经单位伦理委员会批准，最终入组的162例患者以7:3比例随机分成训练组（114例） 和验证组（48例）。

1.2 仪器与方法

应用Siemens Acuson S2000超声诊断仪，配有VTIQ 成像软件和9L4探头。常规超声探及肿块后取肿块最大径切面，启动VTIQ技术。首先获取质量模式图，取均匀分布的绿色区域作为有效的剪切波速度（Shear Wave Velocity，SWV） 测量区，随后获取速度模式图，进行约5～7组数据测量，包括肿块SWV最高区、最低区及中央区，所有图像保存以备分析。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0和Medcalc 15.2.2软件对所有数据进行分析、处理。符合正态分布的计数资料，应用独立样本t检验进行比较，以（均值±标准差）来表示；计量资料或不符合正态分布的计数资料，应用非参数检验（Mann-Whitney U检验）进行统计分析。采用多因素logistic多元回归鉴别乳腺良、恶性肿块影响因素并进行分析，以确定具有独立预测价值的指标。应用R 3.6.2软件建立列线图模型，采用Bootstrap自抽样方法对该模型进行验证，通过曲线下面积（Area Under The Curve, AUC）评价该模型的预测准确性。绘制受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve, ROC）评价预测模型及各独立预测指标对乳腺癌的诊断敏感度和特异度，并通过Z检验两两比较各指标间AUC是否存在差异。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料及VTIQ检查结果

本研究有162例患者，训练组有114例，包括恶性肿瘤患者33例，年龄为27～85岁；良性有81例，年龄为16～75岁。验证组有48例患者，包括恶性肿瘤患者14例，年龄29～82岁；良性有34例，年龄为18～75岁。训练组中，乳腺良、恶性肿瘤患者在年龄、 SWV最大值、最小值及平均值的差异均有统计学意义（P<0.05）；ROC曲线结果显示，经VTIQ技术获得的SWV最大值、最小值及平均值对鉴别乳腺肿块良、恶性的AUC分别为0.909、 0.850和0.880，即SWV最大值诊断乳腺实性肿块良、恶性效能最佳，与SWV最小值及平均值比较，差异有统计学意义（P=0.0 174、P=0.0 290，P<0.05）。以SWV最大值5.02 m/s作为最佳阈值，VTIQ 技术鉴别诊断乳腺实性肿块良、恶性的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值和阴性预测值达 81.8%、 91.4%、 88.6%、 0.79和0.93，均优于常规超声（72.7%、84.0%、 80.7%、 0.65 和0.88）。见表1。

表1 患者一般资料及其乳腺良恶性肿瘤SWV值比较

2.2 多因素logistic回归分析

应用logistic回归方法对训练组内乳腺良恶性质的差异，有统计学意义的指标（年龄、SWV最大值、最小值及平均值）进行多因素分析，确定独立预测指标。年龄（P<0.01）和SWV最大值（P=0.008）是鉴别乳腺肿瘤良、恶性的独立预测指标 （P<0.05）。见表2。

表2 各指标预测乳腺良、恶性质logistic回归分析

2.3 列线图模型的建立及验证

训练组多因素logistic回归结果显示，肿块SWV最大值和患者年龄是鉴别乳腺肿瘤良、恶性的独立预测指标。列线图模型建立后，通过验证显示，训练组的AUC为0.964，验证组的AUC为0.973，表明该模型具有良好的预测准确性。见图1。

图1 预测乳腺实性肿块恶性风险的列线图模型

2.4 预测模型对鉴别乳腺实性肿块良、恶性的诊断效能分析

受试者工作特征曲线结果显示，预测模型、SWV最大值以及患者年龄对鉴别乳腺实性肿块良、恶性的AUC分别为 0.964、 0.909和0.814，即预测模型诊断效能最佳，与SWV最大值及患者年龄比较，差异有统计学意义（SWV最大值vs. 预测模型，P=0.041；年龄vs. 预测模型，P<0.001）。以SWV最大值5.02 m/s 作为最佳阈值，应用VTIQ 鉴别乳腺实性肿块良、恶性的敏感度和特异度分别为81.8%和91.4%，而联合患者年龄所构建的预测模型，其诊断敏感度有提升至97.0%，诊断特异度略有下降，达88.9%。这表明，在经VTIQ获得的SWV最大值的基础上，联合患者年龄可显著提高对乳腺实性肿块良、恶性鉴别的诊断敏感度。见表3。

表3 预测模型及各独立预测指标对鉴别乳腺实性肿块良、恶性的诊断效能

3 讨论

近年来，乳腺癌的发病率增长迅速。据统计[8]，上海自1973年以来乳腺癌标化发病率以每年2.9%的速度持续增长。乳腺癌患者的预后与病情分期密切相关，早期乳腺癌的治愈率可达90%以上[9]。乳腺癌的早期筛查对于治疗极其重要，即健康体检人群的乳腺癌筛查具有重要的临床意义。

现阶段临床用于乳腺癌筛查的方法主要是乳腺X 线检查和超声检查[10]，两者一起被称为“黄金组合”。乳腺X线检查对乳腺内钙化有很高的特异性和敏感性，可检测到<0.1 mm的微小钙化点，对于无具体边界，仅以簇状针尖样钙化灶为唯一表现的乳腺癌具有较高的诊断价值。但其在应用过程中也暴露出一定的局限性：① X线的放射性限制了其频繁重复检查的可行性，不适宜对处于妊娠期、哺乳期或患有急性乳腺炎等射线敏感人群进行检查；② 无法评估肿块的血供情况；③ 当患者乳腺发育不良时，机器很难全面夹住乳房，容易遗漏乳腺边缘或近胸壁的肿块；④ 随腺体厚度的增加，微钙化灶的检出敏感性降低，且检查过程中，乳腺组织相互挤压、重叠，易造成假阳性。综上可见，对于年轻、腺体致密、乳腺发育不良或处于射线敏感期的患者，X线检查不作为体检过程中乳腺癌筛查的首选方法。超声检查作为重要的检查手段，特别是各种超声新技术的研发和应用，在乳腺癌早期筛查中发挥着非常重要的临床作用[11]。

声触诊组织成像定量（Virtual Touch Tissue Imaging Quantification, VTIQ）作为最新型超声弹性技术之一，能定量地反映组织硬度，其诊断价值已在临床得到了广泛肯定。本研究证实乳腺恶性肿块的剪切波速度最大值、最小值和平均值均高于良性肿块，说明乳腺恶性肿块硬度明显高于良性肿块。究其原因，主要与组织病理成分相关，恶性肿块内部常见癌巢聚集，间质内胶原纤维多，常见钙化及癌栓的存在，这些组织成分的存在使得肿块硬度增加[12]；另恶性肿瘤常呈浸润性生长，牵拉周围组织致使组织活动受限、弹性减低。本研究结果显示， SWV最大值是鉴别乳腺实性肿块良、恶性的独立预测指标，以SWV最大值5.02 m/s 作为阈值， VTIQ 鉴别诊断乳腺肿块良、恶性的敏感度和特异度分别为81.8%和91.4%。

年龄是乳腺癌的高危因素之一，乳腺癌的发病高峰在40～49岁[13]。虽然有些国外指南建议女性50岁以上再进行乳腺癌的筛查，但大部分指南建议40岁作为乳腺癌筛查的起始年龄。我国女性乳腺癌的发病高峰年龄要比欧美国家提前约10年左右，因此中国抗癌协会建议一般风险人群乳腺癌筛查的起始年龄为40岁。对于乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前[10]。本研究结果显示，恶性患者平均年龄高于良性患者，且患者年龄是鉴别乳腺肿块良、恶性的另一独立预测指标。所以在以后的临床工作中应结合患者年龄，对40～60岁发现乳腺肿块患者应仔细鉴别，以警惕乳腺癌的发生，以防漏诊。

本研究根据独立预测指标（肿块SWV最大值与患者年龄）建立相应的列线图模型来直观地预测乳腺肿块恶性的发生概率，并通过验证来评价该模型的预测准确性。这表明预测模型对鉴别乳腺实性肿块良、恶性的诊断效能最佳。相较于单独应用VTIQ而言，预测模型鉴别乳腺实性肿块良、恶性的诊断敏感度明显提高，而诊断特异度略有下降。这表明在VTIQ的基础上，联合患者年龄可显著提高对诊断的敏感度。

综上所述，VTIQ能够对组织进行定量检测，可更客观且直观地反映肿块软硬度，具有较高的临床价值和潜力，是常规超声早期筛查以及鉴别诊断乳腺癌的有效辅助手段之一。另经VTIQ获得的SWV最大值联合患者年龄建立的列线图模型可显著提高乳腺癌的诊断敏感度，具有良好的预测准确性，在健康体检过程中早期筛查以及鉴别诊断中具有很好的应用前景。