应用心肺运动试验评估食管癌患者长期新辅助化疗前后整体功能的改变*

刘 方 ，孙兴国 △，Curtis Hightower，葛万刚

（1. 中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室，北京 100037，中国 ；2. MD Anderson Cancer Center，Houston，USA）

食管腺癌（esophageal adenocarcinoma carcinoma，EADC）的发病率在世界范围内逐渐增加，尤其在西方国家，是发病率增加最快的恶性肿瘤之一，患者的5 年生存率低于20%[1,2]。以铂类药物为基础的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）是治疗晚期食管腺癌的标准方案[3]。新辅助化疗主要使用细胞毒性药物，这些药物促进肿瘤细胞坏死、诱导肿瘤细胞凋亡，同时也杀伤机体正常增殖和分化的细胞，从而产生一系列化疗副反应，如骨髓抑制、消化道症状及肝损害等[4]。但目前国内还没有出现对化疗前后的病人进行功能状态的评估，以了解化疗效果。本研究采用心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）为功能状态的评估方式，通过化疗前后心肺运动试验数据的各种生理学指标动态变化，来描述呼吸、循环、细胞代谢和神经体液等系统[5]在化疗前后的变化。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究选取由2006.3 至2007.11 在MD Anderson癌症中心进行新辅助化疗的食管癌患者6 例，均为男性，其病理分型均为EADC，平均年龄（61.3±7.4，50～70）岁；平 均 身 高（174.8±3.4，170.2～180.3）cm；平均体质量（94.7±22.3，60.3～124.7）kg。

1.2 知情同意科研立项及再分析研究立项

6 位EADC 患者分别于新辅助化疗前、后在MD Anderson 癌症中心签署知情同意书后完成心肺运动试验[17]，按照Harbor-UCLA 标准方法对两次心肺运动试验数据进行分析。同时，在美国本试验数据的回顾性再分析立项获得中国国家心血管病中心阜外医院立项委员会的批准同意（2013-ZX29）后，再对化疗前后心肺运动试验数据各生理学指标的变化进行比较。

1.3 心肺运动试验方案

对该6 例患者分别行化疗前后最大症状限制性CPET 的客观定量评估：6 位患者首先完成全套静态肺功能检查，用MedgraphicsUltrima 系统Breeze5.2 软件记录12 导联心电图、无创血压、血氧饱和度、各项肺通气和气体交换等指标[6]。按照Harbor-UCLA 医学中心标准连续递增功率方案，完成症状限制性极限运动[7-10]。先静息3～5 min；然后，以60 r/min 蹬车速率无负荷热身3 min；根据患者年龄、性别和估计的功能状态预设电磁自行车功率计功率递增速率5～15 W/min，使患者在10 min 内达到最大症状限制性的CPET，获得最大运动功率；继续记录≥5 min 恢复期数据[7-10]。

1.4 心肺运动试验数据分析方法

从Breeze5.2 软件系统导出所有测定指标，如潮气量、呼吸频率、每分通气量（E），体温与（大气）压力饱和度（body temperature and pressure saturated，BTPS)、摄氧量（O2，干燥状态下标准温度和压力（0℃一个大气压空气干燥状态，standard temperature and pressure dry，STPD）和每分二氧化碳排出量（CO2）的每次呼吸数据，经每秒分切后再用10 s 平均数据制图，进行结果分析[7-12]。无氧阈（anaerobic threshold，AT）经CO2-vs-O2作图用V-slope 法测得[12,13]，所有生理学指标以120 s 平均值计算出静息、以30 s 平均值分别计算热身和极限运动状态下的指标数据；再分别以无氧阈之前（氧气）或之后（二氧化碳）的60 s 平均值计算AT 值，以90 s 平均值计算摄氧效率峰值平台（oxygen uptake efficiency plateau, OUEP）和二氧化碳通气当量（/CO2）最小值[14-17]。

1.5 食管癌患者术前的化疗方法

6 例EADC 患者的化疗方案为：给予顺铂（DDP，20 mg/m2，1～5 d）+5-氟尿嘧啶（5-FU，20 mg/m2，1～5 d），或紫杉醇（PTX，175 mg/m2，1 day）+顺铂（DDP，80 mg/m2，1 d）+5-氟尿嘧啶（5-FU，750 mg/m2，1～5 d）方案进行新辅助化疗。化疗时间为（136.0±9.3）d。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 新辅助化疗前后患者一般状况的变化

所有6 例EADC 患者化疗后的 体 质 量 为（90.3±20.6，63.5～118.8） kg，其中2 例患者分别增加1 kg 和3 kg，其余4 例患者体质量有所降低，6 例患者体质量平均下降（-4.4±6.6）kg，但体质量变化尚无统计学差异（P＞0.05，表1）。

Tab.1 The General condition of the patient before neoadjuvant chemotherapy（±s，n=6）

Tab.1 The General condition of the patient before neoadjuvant chemotherapy（±s，n=6）

Esophageal Pathological type 1 66 170.2 60.3 132 adenocarcinoma 2 69 175.3 100.7 128 adenocarcinoma 3 57 172.7 109.3 137 adenocarcinoma 4 56 177.8 70.3 126 adenocarcinoma 5 70 180.3 103 154 adenocarcinoma 6 50 172.7 124.7 139 adenocarcinoma ±s 61.3±7.4 174.8±3.4 94.7±22.3 136.0±9.3 ID Age (y) Height(cm)Weight(kg)Chemotherapytime(days)

2.2 新辅助化疗前后核心指标的变化趋势和个体化改变

Tab.2 Keyparameters of CPET in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）

Tab.2 Keyparameters of CPET in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）

%Difference: Percentage difference =（before-after）/before×100%; Peak O2: Peak oxygen uptake; AT: Anaerobic threshold oxygen uptake; OUEP: Oxygen uptake efficiency plateau；Peak O2/HR: Peak oxygen pulse; Lowest E/CO2: Lowest of carbon dioxide elimination ventilatory inefficiency ; E/CO2 Slope: Slope of linear regressionof minute ventilation over carbon dioxide elimination, but ignoring its intercept*P＜0.05，**P＜0.01 vs those before chemotherap

Key parameters Condition Before After Difference（after-before）%Difference HR（bpm） @Rest 64.0±9.7 71.4±3.5 5.7±5.6 8±8@warmup 81.3±15.1 87.9±9.3 6.6±6.7 8±8@AT 98.5±16.3 100.2±15.3 5.2±8.6 6±9@Peak 139.4±18.9 134.6±18.3 -2.9±8.5 -2±6 BP-sys（mmHg） @Rest 137.4±19.5 130.6±34.9 -9.7±10.2 -7±8@warmup 145.8±31.0 139.0±37.2 -4.0±13.4 -2±11@AT 160.0±27.2 149.0±40.6 -8.3±11.5 -6±8@Peak 165.5±29.8 158.0±33.4 -9.3±12.3 -6±8 BP-dia（mmHg） @Rest 82.8±8.2 69.7±9.6* 0.4±5.6 1±7@warmup 78.7±16.1 65.7±10.2** -6.8±4.7 -8±5@AT 72.3±16.3 70.0±10.0* -2.7±11.3 -3±15@Peak 94.7±18.0 74.7±6.0 -3.3±11.6 -4±16 V.O2（L/min） @Rest 0.27±0.06 0.27±0.06 -0.01±0.02 -3±8@warmup 0.62±0.13 0.62±0.13 -0.06±0.06 -8±9@AT 0.98±0.16 0.91±0.14** -0.12±0.14 -11±12@Peak 1.68±0.41 1.44±0.31* -0.35±0.18 -18±10 V.CO2（L/min） @Rest 0.22±0.05 0.23±0.07 0.00±0.02 3±14@warmup 0.57±0.11 0.53±0.13 -0.01±0.06 -1±11@AT 0.88±0.15 0.82±0.14 -0.09±0.12 -9±11@Peak 2.12±0.56 1.80±0.41* -0.37±0.24 -16±11 OUE V.E/V.CO2@Rest 32.9±2.9 29.4±2.9 -3.3±1.7 -10±5@warmup 34.2±3.5 32.1±2.9* -4.9±3.0 -13±8@AT 37.0±3.3 32.5±2.7** -3.9±3.4 -10±9@Peak 27.2±3.2 24.3±1.9 -3.5±2.8 -13±10@Rest 41.3±3.3 41.3±3.3 2.4±3.0 6±7@warmup 34.1±3.4 37.1±2.5* 2.8±2.7 8±1@AT 30.4±2.3 34.3±2.1** 3.2±3.0 17±10@Peak 29.6±2.5 33.4±2.1 4.1±3.1 13±10@Rest 4.33±1.04 3.76±0.77 -0.38±0.35 -10±9@warmup 8.32±1.75 7.05±1.31 -1.17±0.52 -15±5@AT 10.20±2.22 9.23±2.02* -1.68±0.79 -16±7@Peak 12.12±2.84 10.82±2.38 -2.20±1.10 -17±9 Work Rate (W/min) @Rest 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0±0@warmup 1.0±0.0 1.0±0.0 0.0±0.0 0±0@AT 56.5±9.0 49.8±11.5 -6.8±13.2 -7±16@Peak 128.3±30.7 111.3±18.4 -22.1±8.6 -15±6 V.O2/HR

Fig.1 Individual changes of major core indicators CPET in esophageal cancer patients before and afterchemotherapy（±s，n=6）Peak o2: Peak oxygen uptake; AT: Anaerobic threshold oxygen uptake; OUEP: Oxygen uptake efficiency plateau；Peak O2 paulse:Peak oxygen pulse; LowestE/co2: lowest of carbon dioxide elimination ventilatory inefficiency ; E/co2 Slope: Slope of linear regressionof minute ventilation over carbon dioxide elimination, but ignoring its intercept

2.3 新辅助化疗前后患者在CPET 检测中循环指标的变化

如图2 所示，新辅助化疗后，6 例患者各个状态的心率呈现上升趋势，但无统计学差异；有3 例患者血压测不出，另外3 例患者除在极限状态外，其余3 个状态的舒张压均明显下降（P＜0.05），极限状态的舒张压变化不显著；3 例患者中有2 例患者的收缩压呈现下降趋势，1 例患者血压呈现上升趋势；且除MAP@AT（由101.6±19.2 降至96.3±20.2）显著下降外，其余3 个状态的MAP 仅呈现下降趋势。

Fig. 2 Comparison of relevant circulatory indicators in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）Blue labels indicated before and red labels indicated after chemical therapy. At any stages of CPET, in order to give a clear view for comparison, we always put blue labels of before in front of those red afterO2: Oxygen uptake; HR: Heart rate; SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; MAP: Mean arterial pressure; O2 paulse: Oxygen pulse; OUE: Oxygen uptake efficiency; E/CO2: Ratio of minute ventilation over carbon dioxide elimination*P＜0.05，**P＜0.01 vs those before treatment by using paired t test

2.4 新辅助化疗前后患者CPET 通气指标的变化

在整个运动过程中，除热身状态的PETCO2（P＜0.05）显著下降外，其余状态的PETCO2呈现下降趋势，但尚无统计学差异。呼吸频率、每分通气量几乎无变化。患者四个状态的潮气量、O2/RF 及CO2/RF 均呈现下降趋势，但均无统计学差异。四个状态的PETO2均呈现上升趋势，但无明显统计学差异（图3）。

Fig.3 Comparison of relevant respiratory indicators in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）: Expiratoy ventilation; VT: Tidal volume; RF: Respiratory frequency; RER: Respiretory exchange ratio; PETCO2: Patical pressure of carbon dioxide in end expired gas; PETO2: Paticalpressure of oxygen in end expired gas; V.O2/RF: Oxygen uptake per breath; CO2/RF:Carbon dioxide elimination per breath*P＜0.05 vs before treatment

3 讨论

长期化疗可对人体造成一定损害，Christian 等通过功能量表对化疗食管癌患者的健康状况进行评估，结果提示化疗患者的功能状态较健康人明显降低[18]。而心肺运动试验作为目前唯一人体整体功能学检测方法，将外呼吸与细胞呼吸联系起来，利用检测外呼吸来量化细胞呼吸的状态和时间经过，反映细胞呼吸的功能变化[19,20]，反映人体最大有氧代谢能力和心肺储备能力，能够比较安全的、客观的从呼吸、循环、细胞代谢等[21]方面评估食管癌患者术前化疗前后的整体功能状态的改变。

本研究根据化疗患者心肺运动试验中的心率、血压、AT、PeakO2、OUEP 等参数化疗前后的变化，从患者化疗前后心功能、循环运氧能力、肺换气功能以及细胞代谢方面，反映化疗前后患者整体功能的变化。

与化疗前比较，患者心率、血压显著变化：6 例患者的心率均较前升高，此为患者心功能损伤表现，同时有3 例患者在心肺运动试验中血压测不出来，这可能与患者化疗后血管损伤所致示波信号变化较弱或不规则，导致不能被无创自动血压计所收集，以致患者血压难以测出；3 例测出血压的患者中，四个状态的收缩压呈下降趋势，除极限状态外，其余3 个状态的舒张压均明显下降（P＜0.05），提示患者心室收缩及舒张功能受到一定的影响，这可能与化疗导致的心肌损伤有关[22]。

在整个运动过程中，除热身状态的PETCO2显著下降外，其余状态的PETCO2呈现下降趋势，考虑与患者热身状态时较静息状态耗氧量增加，机体呼吸循环系统反射性提高摄氧能力及循环运氧能力（代偿期），导致机体出现过度通气[23,24]。

本研究的不足之处在于样本量小，存在统计偏倚，许多上升或下降的趋势无统计学差异。我们将加大样本量，继续进行该研究，以使结论更明确。

由此可以得出：对于长期进行新辅助化疗的患者，从呼吸、循环、细胞代谢等功能方面指标的变化可以得出，患者经过长期化疗后，机体的整体功能状态较化疗前明显降低。而且由于新辅助化疗的患者存在较大的肿瘤，患者必然都存在巨大的精神压力，长期精神心理问题也会引起患者整体功能的降低，因此充分的心理疏导对于癌症患者是十分必要的[25,26]。