慢性心力衰竭患者波浪呼吸的平均幅度和周期时长与运动能力的关系*

吕 婧，黎镇赐，孙兴国，William Stringer

(1.国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 北京协和医学院 心血管疾病国家重点实验室 心血管疾病国家临床医学研究中心, 北京 100037，中国；2.广州市第一人民医院，广东 广州 510180，中国；3. Harbor-UCLA Medical Center，Los Angel, California，USA)

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是导致死亡和残疾的主要原因。尽管临床治疗有所改善，但每年死亡率仍高达20%。在静息状态下，高通气和低通气交替出现的波浪式呼吸（oscillatory breathing，OB），被认为是左心室收缩性CHF 的一个特征，首先由Cheyne 和 Stokes 报道，又称陈-施呼吸[1,2]。OB的存在被认为是CHF 患者预后不良和心律失常性死亡的一个强有力的预测指标[3-7]。我们已经在整体整合生理学医学新理论体系构架中对CHF 患者的运动和睡眠期间的OB 发生机制作出了解释[8-11]，但心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）中OB测量的特征性指标与CHF 患者心脏功能状况的相关关系并未报道过。

根据完成的整体整合生理学医学新理论[8-9,12-14]对人体呼吸循环代谢等多系统一体化调控机制理解，呼吸循环和代谢之间不可分割，存在相互影响也是情理之中，其中任何一个系统器官功能的严重受限（功能衰竭）必然对其他系统器官功能产生影响，左心室功能衰竭病人通过左心室的“混合室效应”和肺通气快反应的动脉外周化学感受器与慢反应的中枢化学感受器之间“时相错位”结合起来，解释心衰病人陈施呼吸的机制。正因为左心室功能降低是病人的原始病理生理学变化，所以我们称之为“心源性呼吸异常”[10,11]。

一般认为，正常人可以根据身体需要和外部环境进行有节奏的呼吸切换[15]。颈动脉体（外周化学感受器）和延髓的中枢化学感受器通过感受血液中的氢离子浓度（[H+]a）、氧气和二氧化碳水平变化来调节呼吸。心衰患者的OB 与呼吸调控不稳定有关。其原因可能是：（1）刺激源与对刺激作出反应的受体之间的延迟（即刺激源与反应受体之间的循环时间延迟）；（2）受体活性过度或不足[16-18]；但是没有整体观的上述描述，都没法理解最核心的解释，即人体呼吸循环代谢等一体化调控的整体整合生理学医学新理论体系下左心室的“混合室效应”和动脉外周化学感受器与慢反应的中枢化学感受器之间“时相错位”结合的全新解释[8-14]。心衰患者在CPET 的无负荷运动阶段可以出现OB，在达到最大运动功率之前或静息期OB 幅度较大。本研究中，我们假设CHF 患者的OB 幅度越大，其心肺功能越差。为验证该假设，我们评估了CHF 患者的OB 周期时长及幅度与峰值摄氧量（Peak V.O2）等CPET 核心指标之间的相关关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

这项研究原始数据是由St. Jude 发起临床医学研究[6,7]。我们作为CPET 核心实验室得到了加州大学洛杉矶分校机构审查委员会的批准。在这项研究中，我们评估了237 例置入双心室起搏器（biventricular pacemaker, BVP）的心衰患者的基线CPET 数据，并记录每个患者的年龄、性别、身高、体重和美国纽约心脏病协会分级（NYHA 分级）。

1.2 CPET 方案

CPET 包括3 min 的静息、3 min 的无负荷功率热身，然后按照美国加州大学洛杉矶分校（Harbor-UCLA）医学中心标准运用连续递增功率方案完成症状限制性极限运动，所有受试者均在6～15 min 内达到最大负荷功率[6,7,19-21]。根据患者的NYHA 分级和性别、年龄等基本状况，功率递增速率设为5～15 W/min。PeakO2、AT、峰值氧脉搏（Peak O2pulse）、E/CO2等CPET 核心指标具有良好的重复性。不符合条件的患者被剔除本研究。

1.3 CPET 测量指标

按照我们实验室标准数据计算分析判读方法[6,7,19-23]对CPET 数据进行处理。将一呼一吸（breath-bybreath）数据按每秒切割（second-by-second），再进行10 s 平均，所有10 s 核心指标数据对应时间等指标进行孙氏新9 图显示其静息、热身、功率递增到极限运动及5 min 恢复期的流行动态变化趋势分析[22,23]。峰值摄氧量（PeakO2）为连续30 s 的最高平均值[22,23]。采用V 型斜率法（V-slope 法）测得无氧阈（AT）值[6,7,19-21]。二氧化碳排出通气效率最小值（LowestE/CO2）选90 s 移动平均值的最小数值[22,23]。

1.4 OB 定义、OB 周期长度和OB 振幅计算

1.4.1 OB 的定义

图1. 典型的波浪式呼吸（OB）

1.4.2 OB 周期长度计算

OB 周期长度计算为从峰值到下一个峰值的3 个间隔和从波谷到下一个波谷的3 个间隔的平均值。

OB周期长度 = （D-u1 +D-u2 + D-u3 +D-d1 + D-d2+ D-d3）/ 6 = [（Time D - Time B） +（Time F - Time D）+ （Time H - Time F） + （Time C - Time A） + （Time E - Time C） + （Time G - Time E）]/6

1.4.3 OB 振幅计算

对所记录的3 个周期的6 个振幅进行平均，即从峰值到下一个波谷的3 个振幅，以及从波谷到下一个波峰的其他3 个振幅的均值（图2）。

OB 振幅 = （A-d1 +A-d2 +A-d3 + A-u1 + A-u2 +A-u3）/6 = [（VeA - VeB） + （VeC - VeD） + （VeE- VeF） + （VeC - VeB）+ （VeE - VeD） + （VeG -VeF）]/6

OB 幅度占所有时间点平均值的百分比=Cycle amplitude % of Ve mean value = （Cycle amplitude / V.

图2. 波浪式呼吸（OB）的平均周期时长和幅度的计算方法

1.5 根据Peak O2 对OB+病人亚组分组

1.6 OB 周期长度、OB 振幅幅度与CPET 核心指标之间的相关关系分析

我们采用简单的线性回归分析，检验了OB 周期长度和OB 振幅与CPET 核心指标PeakO2、PeakO2%pred、AT、Lowest/CO2之间的关系。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 患者一般状况及其CPET 核心指标

237 例CHF 患者中，78 例波浪呼吸阳性（OB+，占32.6%）出现波浪式呼吸，其中男56 例，女22例。OB 在静息和无负荷运动时更明显，运动时减弱，AT 水平之上明显减弱并逐渐消失，多数病人在接近峰值运动时OB 几乎消失。少数病人OB 显著地贯穿了CPET 全过程。 159 例波浪式呼吸阴性（OB-，占67.4%），其中男120 例，女39 例。患者分组、一般状况及其CPET 核心指标详见表1。

表1. CHF 患者的一般情况

2.2 OB+与OB-的CHF 患者CPET 功能学指标数据及其相互比较

所有78例OB+患者的OB周期长度为（53.2±11.0）s，振幅为（5.4±2.4）L/min，占平均值的（42±15）%。其CPET 核 心 指 标PeakO2为（11.5±4.3）ml/（kg·min），AT 为（8.2±2.3） ml/（kg·min），Peak O2pulse 为（8.6±3.3） ml/beat， LowestE/CO2比值为41.6±11.9；不论使用什么单位，全部指标都显著低于或者高于OB-患者的数据（P＜ 0.05），都表示整体功能状态更弱。

OB+患者3 个亚组的CPET 功能学指标受限程度的分组数据详见表2。

表2. 78 例OB 阳性的CHF 患者的统计数据

2.3 OB+的CHF 患者OB 周期时长和振幅与CPET 参数的线性相关关系

图3. OB 阳性的CHF 患者进行标准的CPET 运动方案

图4. OB 阳性的CHF 患者的OB 周期时长与CPET 核心指标的显著线性相关关系分析

3 讨论

在本研究中78 名心力衰竭患者被定义为OB 阳性（OB+）。虽然都是心力衰竭，但他们的每一个个体从功能到OB 时间周期时长都有很大幅度的差异， 其PeakO2在4.8 ml/（min·kg）到20.2 ml/（min·kg）之间，而OB 周期时长在38 s 到78 s 之间。与之相似，我们既往研究508例心力衰竭患者的OB为（56.0±5.2）s 在40～140 s 之间[6,7]，在本研究中OB 周期时长为（53.2±11.0） s。他们的OB 周期长度与PeakO2、PeakO2% pred 呈负相关，与LowestE/CO2呈正相关，而E/CO2是CPET 期间心衰患者严重程度的代表性参数。这些发现表明，在更严重的心衰患者中，静息心输出量减少更明显，从肺部到化学感受器和大脑的信息传递时间延迟更长，从而都导致周期较长的OB[24,25]。

CPET 可以有效评价心衰患者整体功能状态、运动耐量、心衰严重程度和病理生理特点[6,7,9,19-23]。PeakO2对心力衰竭患者的预后具有良好的预测价值[26,27]。结合其他传统及侵入性的评估技术，PeakO2被用来评估存活率和心脏移植的需要[28-30]。因此，我们根据每公斤体重的PeakO2对每名心衰患者的心功能不全程度进行分类，并认为这比NYHA 分级更能定量反映心衰程度。

本研究结果与我们以前发现相同，在静息和无负荷热身运动时，OB 更为明显，在运动期间，OB 幅度减小，在峰值运动时几乎消失。运动功率增加时，OB趋于消失的原因可能是由于其他刺激的叠加，如随着运动功率的增加超过无氧阈后[H+]a 积聚[6,7,19]。有研究[31]使用一种5 磷二酯酶抑制剂西地那非治疗12 周，通过舒张血管降低心脏后负荷，改善心衰后，心衰患者的OB 周期时长缩短。这与我们的研究结果相似，OB 的周期时长和心衰严重程度相关，经过治疗使心衰改善后，OB 的周期缩短甚至消失。

Kato 等人[32]对17 例由冠状动脉疾病、扩张型心肌病和肥厚型心肌病引起的心衰患者进行了研究，他们发现在递增功率运动中，OB 周期长度与PeakO2呈负相关，周期长度为（90.9±25.0） s，比我们的结果长。这可能是因为他们的病人心衰更严重，其平均PeakO2为10.3 ml/（min·kg），低于我们的病人（13.5 ml/（min·kg））。

另有研究[33-34]曾提出，OB 的高通气或低通气是由肺血流量突然增加或减少引起的。另有研究[35]表明在心脏手术中给予患者实施机械的高频OB 通气，可以有效改善患者的低氧血症和心脏功能，可能是有效地提高了肺血流的含氧量，并充分满足了心脏的氧供。

整体整合生理学医学[8-14]认为非稳定状态的波浪呼吸是整体人呼吸调控环路中的某个甚至某些环节出现问题所致，对于心力衰竭患者而言就是左心室功能受损严重，已经影响到生命之气呼吸都难以维持平稳。此外，慢性心衰患者由于长期病痛，常存在精神心理以及睡眠等问题，也会影响身体的代谢状态[36,37]。最近，Murphy 等人指出运动期间的波浪式呼吸表明运动对血流动力学的反应受损；在心力衰竭患者中，渐进运动时的周期长度和振幅与心脏指数和右心室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）的降低呈负相关，在某些心力衰竭药物治疗后，OB 消失[38]。这表明在运动过程中出现的OB 与右心功能不全、肺血流延迟和减少有关。

正常人的每搏量、心率和动脉压存在波动，同时心脏、血管和呼吸影响综合产生心血管波动[39,40]。但是对于某些心衰患者来说，他们的心脏功能在Frank-Starling 曲线的平坦或下降段，因此他们的心输出量对前负荷的依赖较小，对后负荷的依赖更大。心功能失代偿到一定程度时产生波浪呼吸。接下来我们需要知道的是心力衰竭患者的通气和循环相互之间波动的确切相位差异（包括时间和空间位置是否异同），而这些内容的正确理解首先需要对整体整合生理学医学新理论全面深入的理解呼吸循环代谢等一体化调控机制，至少是呼吸调控中血液循环所扮演的不可忽略的核心地位以及循环功能衰竭对于呼吸不稳定（过度通气和过低通气交替出现）现象的全新机制解释[8-14]。

本研究只需要在静息和热身期而不是在运动期间使用OB 进行分析，因为它振幅更大、更容易定义。有研究发现如果在风险评估指标中加入血浆B 型钠尿肽，则OB 对心衰的预测更为准确[41]。OB 是作为CPET 一种无创的评估指标，且在CPET 静息和热身运动期间明显且易于辨识测量，被认为是心力衰竭患者不良预后的一个强有力的预测因子，而且OB 与二氧化碳排出通气效率和摄氧量通气有效性相关指标搭配，已经使风险系数提高到前所未有的39 和64 倍之高[5-7]。OB 能反映心衰患者的心功能减退，与慢性心力衰竭的病因无关[42]。我们发现，OB 周期长度似乎取决于CHF 的严重程度，而与振幅没有那么明显的相关性。

本研究有限性及未来进一步研究可能性： 本研究没有发现OB 振幅和Peak V.O2之间的显著相关性，原因可能一者是我们使用了超过25%的OB 振幅作为标准；而且本研究纳入我们的研究病例数量有限；增加更多病例，把所有CHF 病人分钟通气量OB 现象的振幅绝对值与占平均值的百分数相对值进行分析，是否就有可能得到答案？

总而言之，CHF 病人出现OB 可以定性地表示心力衰竭的严重程度，而且OB 周期时间长度越长可以用来客观地表示心衰程度越严重，并且根据OB 是否消失及其OB 周期时间长度的变化可以比较直观地评估各种治疗干预的疗效。