帕金森病脑深部电刺激术评估队列手术治疗相关因素分析

梅珊珊， 王 雪， 夏 雪， 祝 鑫， 张宇清， 李建宇， 凌志培， 许二赫， 陈 彪

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大类神经退行性疾病，60岁以上人群的发病率接近1.7%，而85岁以上人群的发病率则高达5%[1，2]。随着疾病进展，患者对于药物的反应逐渐下降，开始出现运动波动和运动并发症，常规的药物治疗逐渐开始不能满足治疗需求。开启于20世纪80年代的脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)已经逐步应用于帕金森病的治疗[3，4]。研究显示DBS可有效改善帕金森病患者的核心运动症状以及剂末现象、异动症等运动并发症[5]，但并非所有患者都能从DBS疗法中获益，对于自主神经系统的功能障碍、吞咽困难、构音障碍、认知下降、语言流畅性和姿势稳定性差等问题，DBS并不能改善。通过对DBS手术失败的病例进行分析可见，诊断不准确、用药不当、认知下降、不合理的患者期望、缺少多学科治疗团队都可能导致手术疗效不佳[6，7]，因此完善的术前评估和多学科团队会诊对手术患者的选择尤为重要。本研究通过对比帕金森病患者手术评估会诊后是否进行手术的两组患者临床特征，分析选择手术治疗的相关因素并总结未行手术的原因，用以指导临床医师进行手术决策。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入患者来自2016年6月至2018年12月于首都医科大学宣武医院神经内科和功能神经外科以及解放军总医院神经外科，拟进行脑深部电刺激术而接受手术评估的患者队列。入组标准：(1)年龄≥16岁；(2)由神经内科或神经外科医生诊断，符合国际运动障碍病协会帕金森病诊断标准中的帕金森综合征诊断标准；(3)签署知情同意书。排除标准：智能严重减退或情绪异常导致不能配合检查的患者。根据患者基线评估后是否进行手术，分为手术组和未手术组，其中手术患者302例，未手术患者104例。

1.2 研究方法 收集患者的年龄，病程，起病年龄，性别，单/双侧起病等一般资料。所有患者均由有经验的临床医师进行基线评估，评估人员均经过严格的培训，获得国际运动障碍病协会统一帕金森病评价量表认证证书。评估内容包括：(1)运动症状：MDS-UPDRS第Ⅲ、Ⅳ部分，药物开期和关期的Berg平衡量表；(2)非运动症状：MDS-UPDRS第Ⅰ、Ⅱ部分，非运动症状筛查量表(NMSS)、简易智能筛查问卷(MMSE)、蒙特利尔认知量表(MOCA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth白日嗜睡量表(Epworth)、快动眼睡眠期睡眠障碍问卷-香港版(RBDQ-HK)。在患者服药后的开期完成量表评估；(3)生活质量：39项帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)、药物开期和关期的日常生活能力评定量表(Barthel指数)。(4)临床诊断：由运动障碍疾病专科医师对患者进行重新病史采集和体格检查，根据国际运动障碍病协会帕金森病诊断标准和Delphi进展期帕金森病诊断标准[8]进行评估和诊断。

1.3 统计分析 所有的统计分析均使用IBM SPSS软件完成。组间比较中，连续性变量使用独立样本t检验，二分类变量使用卡方检验，等级变量使用Mann-Whitney U非参数检验，多个率之间的两两比较使用Bonferroni法进行校正。对组间比较有显著差异的因素及人口学特征进行多因素Logistic回归分析，连续性变量直接引入，有序分类变量以等级变量引入，无序分类变量以哑变量形式引入。P值<0.05认为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 手术组与未手术组患者人口学特征和临床特征比较 手术组患者共302例，平均年龄(61.89±8.72)岁，女性占41.7%。非手术组患者共104例，平均年龄(62.46±10.68)岁，女性占36.5%。与未手术患者相比，手术组患者的平均发病年龄较轻，平均病程较长，双侧起病比例较低，MMSE与MOCA平均分均较高，差异有统计学差异(P<0.05)(见表1)。与未手术患者相比，手术患者Berg平衡量表(药物关期，开期)分值较高，MDS-UPDRS-Ⅱ分值较低，MDS-UPDRS-Ⅳ分值较高，药物开期的MDS-UPDRS-Ⅲ分值较低，药物开期的Hoehn-Yahr分期较低，差异有统计学意义(P<0.01)。对比生活质量评价发现，两组间药物关期的Barthel指数无显著性差异(P>0.05)，手术患者药物开期的Barthel指数平均分高于非手术患者，手术患者PDQ-39平均分低于非手术患者，差异有统计学意义(P<0.001)。而焦虑抑郁评分(HAMA、HAMD)、非运动症状评分(NMSS)、睡眠评分(PDSS、Epworth、RDBQ-HK)、MDS-UPDRS-Ⅰ、药物关期的MDS-UPDRS、药物关期的Hoehn-Yahr分期无显著性差异(P>0.05)(见表1)。

2.2 患者基线特征与手术相关性的多因素Logistic回归分析 多因素logistic回归分析显示，病程大于5 y(OR=4.619)，双侧起病(OR=0.488)，药物开期的Barthel指数≤60分(OR=0.200)，PDQ-39≥60分(OR=2.264)与手术的选择存在相关性(见表2)。

表2 患者基线特征与手术相关性的多因素Logistic回归分析

2.3 患者未手术原因分析 分析经过手术评估后，结合多学科会诊意见，最终患者未接受手术的原因，其中主要原因是诊断问题(46例)占44.2%，其次是药物反应不佳(16例)占15.4%，手术意愿问题(10例)占9.6%，手术期望值不符(7例)占6.7%，因严重的平衡障碍(9例)、认知功能减退(2例)以及精神情绪因素(3例)未手术患者分别占8.6%、1.9%和2.9%，因家庭问题(3例)、费用(4例)或者其他原因(4例)未手术患者分别占2.9%、3.8%和3.8%(见图1)。

图1 患者未手术原因的占比分析

3 讨 论

本研究通过一个大型的帕金森病手术评估队列来分析患者选择手术治疗的相关影响因素和未手术的原因。我们的研究结果显示，拟进行手术治疗的PD患者经过系统性的评估和多学科讨论后，接受手术比例为65.23%。通过对比患者的基线特征，我们发现与未能接受手术的患者相比，接受手术的患者双侧起病的比例较低，发病年龄更小，病程更长、MMSE和MOCA评分更高、开期Barthel指数评分更高、Berg平衡量表评分更高、PDQ-39的分值更低、MDS-UPDRS-Ⅱ分值更低、MDS-UPDRS-Ⅳ分值更高、开期的MDS-UPDRS-Ⅲ分值和Hoehn-Yahr分期更低。通过进一步对患者的基线特征与是否接受手术进行相关性分析，我们发现病程大于5 y和PDQ-39≥60分更可能选择手术治疗，而双侧起病和药物开期的Barthel指数≤60分更不宜选择手术治疗。

在进行DBS治疗前，如果更谨慎进行患者筛选，患者手术的有效率也会更高。研究显示超过30%的DBS手术失败与患者筛选相关[6]。诊断明确、病程5 y以上(以震颤为主的患者可适当放宽)、H-Y分期2.5～4期、合理的手术预期、对左旋多巴有效或者曾经有效和没有不适合手术的共患病等是目前较为公认的患者筛选标准[9]。但是，对于年龄、病程、精神情绪，认知状态等筛选标准仍存在争议，因此本研究中接受手术与否决定于系统性评估以及多学科团队讨论的结果，病史、合并症、影像、视频体检等都是需要包括在讨论中的，最后会评估每一个患者的获益风险比以及患者的期望值后，再做决定。从既往研究来看，大约10%～20%PD患者可接受DBS手术治疗，当然这个数字还将继续增长，因为在最近的研究中也提到DBS可以被更早的应用于PD患者[10]。我们的研究中，最终经过筛选，65.23%的患者接受了手术，比例远高于20%，原因是这些患者都是有经验的帕金森病专科医经过了初步筛选后的患者，并非基于整体的PD人群。

年龄不是我们筛选时的决定因素，在我们的研究队列中，年龄与选择手术治疗并无相关性。目前，虽然年龄对于手术患者的筛选并没有明确的界限，但是大多数学者认为，更年轻的患者将获得更高的获益风险比[11]，而年龄更大，尤其是大于70岁的患者，更容易出现术后的并发症，因此也更提倡对于年龄更大的患者选择单侧手术[12]。

神经心理评估是选择DBS的手术很重要的考量因素，在我们的研究中，接受手术的患者比未接受手术的患者MMSE和MOCA评分更高，差异有统计学意义。既往研究显示痴呆，特别是严重的执行功能下降的患者不适合进行DBS手术治疗。语言流畅性的下降是术后常常遇到的问题，但研究显示，手术侧别、靶点或者开机时间并不影响语言流畅性的问题[13]，所以语言的问题更有可能是手术本身带来的[14]，而非慢性电刺激导致。本研究中焦虑抑郁评分在接受手术和未接受手术两组患者中无显著差异。基于迄今的研究结果，焦虑抑郁的状态并未成为明确的手术禁忌，在术前需要关注是因为DBS治疗有潜在的影响精神情绪的作用，4%～15%患者出现术后躁狂[15～17]，1.5%～25%的STN-DBS患者出现术后抑郁[11，16]。在一项国际多中心的回顾性研究中，Voon等调查了5000例STN-DBS手术的患者，术后1 y自杀或自杀尝试的比例有所增加，年轻起病、曾经的自杀史以及冲动控制障碍病史等都是导致自杀的高危因素[18]，术前或者术后抑郁的出现、术后大剂量减少多巴类药物也与术后自杀行为的增加密切相关。因此，即使不是绝对的禁忌，仍需要关注患者的精神情绪状态。

对于运动症状评价的对比，我们发现MDS-UPDRS-III和H-Y分期开期的评分手术组要显著低于未手术组，关期的评分没有差别，侧面说明了手术组患者的药物改善率较好。而手术组MDS-UPDRS-IV评分显著高于未手术组，说明出现了症状波动、剂末现象和异动症的患者更适合手术治疗。手术组患者开期和关期的Berg平衡量表评分都显著高于未手术组患者，说明未能接受手术患者平衡功能更差。平衡功能也属于对左旋多巴反应较差的症状，对于DBS的疗效也多不佳。而多系统萎缩、进行性核上性麻痹等帕金森叠加综合征也多累及平衡功能，在本研究中，筛选的患者中部分患者不排除有多系统萎缩和进行性核上性麻痹等疾病，这可能是未手术组患者的平衡功能较差的原因之一。

未接受手术主要的原因是诊断问题，不符合原发性帕金森病诊断，占44.2%。在Okun等[6]对DBS手术失败的41例患者的原因总结中，即使73%的患者在术前都是经过运动障碍病专家的评估，仍未能避免24.39%(10例)患者最后因为诊断问题导致手术失败。我们的研究不符合PD诊断的患者中，9例考虑为多系统萎缩，7例考虑为进行性核上性麻痹，另有少数患者考虑为多巴反应性肌张力障碍，皮质基底节变性等。可见更细致的术前筛选研究显得尤为重要，可规避大部分因为诊断失误导致的手术失败。但是即使是经过了详细的筛查，随着病程的延长，仍会有一小部分患者从PD转化为了其他类型的帕金森综合征[19，20]。所以对于筛选方式的探索让还需要更多的研究。

在我们的研究中，诊断为帕金森病的患者中也有对左旋多巴反应不佳的患者，最终没有选择手术治疗，占15.4%。在合理评价左旋多巴反应试验的作用时，需要考虑以下几个因素：(1)顽固性震颤的患者，可能对左旋多巴的反应不佳；(2)在进行左旋多巴反应试验前，要求停用多巴类药物12 h，但因为多巴类药物除了短时程效应外，还存在长时程效应[21]，另外胃的延迟排空效应，都可能导致患者在检查的当日并未达到完全关的状态；(3)由于是急性的冲击试验，患者服药后的最佳状态也可能未必是患者完全开的状态；(4)有患者可能因为使用左旋多巴进行药物试验时出现严重的异动症，导致部分运动评分受影响，从而影响了最大改善率。因此部分改善率<30%的患者也可能从DBS治疗中获益[22]，左旋多巴负荷试验并不是唯一的评价标准，改善率低的PD患者需要进行个体化分析和综合评定。

在对患者的个体化分析中，手术意愿和期望值是需要关注的，合理建设患者的手术预期非常重要。在我们的研究中，关于手术意愿问题(10例)占9.6%，手术期望值不符(7例)占6.7%，从一个侧面反映了患者对于手术预期与手术疗效的之间不匹配。如果术前患者对于不能明确改善的症状存在不合理的预期，就必将影响手术后对疗效的主观反馈[23，24]。Maier等的研究就发现存在不合理期望值的患者，例如希望DBS改善认知状态，即使术后运动症状得到了显著改善，患者仍会认为手术效果不理想[25]。另外手术费用的负担也可能成为患者术后的问题[25]，因此在我们的研究中也有4例(3.8%)患者因为手术费用问题，最终未选择手术治疗。因此费用也是在手术评估中需要考量的问题之一。