瘢痕心肌对心功能不全的心肌梗死患者冠状动脉旁路移植术后心血管事件的预测价值

杨滔，袁昕，陆敏杰，李宝童，张兴，杨研，赵世华，孙寒松

冠状动脉旁路移植术（CABG）已被证明可改善心肌梗死所致心功能不全患者的症状及长期预后[1]。研究表明，左心室射血分数（LVEF）和左心室收缩末期容积（LVESV）是远期心血管事件的独立危险因素[2-3]。对于这部分患者，延迟钆强化心脏MRI（LGE-CMR）测得的瘢痕心肌比LVEF 和LVESV 更能准确地预测心血管事件的发生[4-5]。有研究发现，对于接受内科保守治疗的心肌梗死患者，瘢痕心肌同样是心血管事件的危险因素，比LVEF 和LVESV更具有临床预测价值[6-7]。然而，对于心功能不全的心肌梗死患者，CABG 前的瘢痕心肌是否影响患者的远期预后，鲜有相关报道。本研究拟探讨瘢痕心肌和CABG 术后心血管事件之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2010 年4 月至2013 年4 月期间在本院成人外科中心住院的134 例行单纯CABG 的心肌梗死患者。纳入标准：（1）明确的心肌梗死病史，梗死时间≥3 个月；（2）心电图提示Q 波形成；（3）静息超声心动图或左心室造影检查发现节段性室壁运动异常；（4）LGE-CMR 测得LVEF<50%。排除标准：（1）合并心脏瓣膜病（中度及以上二尖瓣或主动脉瓣狭窄或反流），室壁瘤需要同期手术；（2）心肌梗死病史<3 个月或急性心肌梗死；（3）肥厚型梗阻性心肌病、心肌炎以及严重慢性心力衰竭；（4）心内膜炎以及心包炎；（5）存在LGE-CMR 检查的禁忌证（如有金属异物或不相容性生物材料的植入史、幽闭恐惧症）。所有患者于术前1 周内行超声心动图、LGECMR 以及术前常规检查。134 例患者中有6 例失访，随访成功率95.5%，共128 例纳入最终分析，按围术期及随访期间是否发生心血管事件将患者分成两组：心血管事件组（n=27）和无心血管事件组（n=101）。本研究获中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 影像学方法

1.2.1 CMR 扫描

采用1.5T 超导CMR 成像仪（西门子公司，德国）进行扫描，最大梯度场45 mT/m。患者仰卧位接受检查，采用8 通道心脏线圈和6 通道脊柱线圈。心血管电影采用亮血序列，为回顾性心电门控真实稳态自由进动梯度回波序列（TrueFISP），分别行左心室四腔心长轴、两腔心长轴、左心室流出道切面及8 层左心室短轴电影（层间距6 mm）。左心室短轴电影至少包括二尖瓣、乳头肌及心尖部3 个水平。

对比剂延迟强化心肌首过灌注以0.1 mmol/kg，4～5 ml/s 的流率注射对比剂Gd-DTPA（拜耳医疗制药公司，德国），完成后追加20 ml 生理盐水，注射与扫描同时开始，采用前瞻性时间调整敏感度编码梯度回波序列。灌注完成后立即以2 ml/s 的流率追加0.10～0.15 mmol/kg 的对比剂，同时追加20 ml/s生理盐水，10～15 min 后行相位敏感反转恢复（PSIR）T1 加权像扫描，从左心室基底段到心尖部，包括8层左心室短轴切面，左心室两腔心切面及四腔心切面各一层。

1.2.2 图像分析

本研究采用美国心脏协会（AHA）17 节段分析法[8]，将节段心肌的延迟强化程度分为5 个等级进行半定量评分，0 分：无强化；1 分：0%～25%强化；2 分：26%～50% 强 化；3 分：51%～75% 强 化；4 分：76%～100%强化[9]。对左心室室壁运动异常按4 等级进行半定量评分，0 分：运动正常；1 分：运动减低；2 分：无运动；3 分：矛盾运动。心功能分析采用Argus 软件（西门子公司，德国），手工描记左心室舒张末期及收缩末期的室壁轮廓，计算机软件辅助计算出左心室相关功能参数，包括心输出量（CO）、LVESV、左心室舒张末期容积（LVEDV）、LVEF，再通过每例患者的体表面积（BSA）计算出心脏指数（CI）、左心室收缩末期容积指数（LVESVI）以及左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）。

为了量化瘢痕心肌，依据参考文献[8]定义以下指标：受累节段为有延迟强化的心肌节段数；存活心肌节段为LGE 评分为1 分或2 分的节段；瘢痕心肌节段为LGE 评分为3 分或4 分的节段；LGE总评分为所有节段LGE 评分之和。室壁运动评分（WMS）为全部节段的运动评分之和。图像由不知晓患者临床资料的两名放射科高年资主治医师独立分析。不一致的结果由一名副主任医师或主任医师核实确定。

1.3 外科手术

手术由同一外科团队完成。采用胸骨正中切口，根据患者性别、年龄、病情以及冠状动脉病变程度及范围选择移植血管的位置及数目。手术目的是获得心肌完全再血管化。血管材料通常为左乳内动脉（LIMA）和大隐静脉（GSV）。

本组共85 例（66.4%）患者行体外循环下CABG，另外43 例（33.6%）患者行常温下非体外循环CABG。常规用实时流量探测仪（Medistim,挪威）检测桥血管的流量和搏动指数（PI），倘若该桥血管血流量<10 ml/min 或PI>5.0，则重做该吻合口，直到流量及搏动指数达到标准为止。

1.4 随访及研究终点

术后定期对所有患者进行随访，通过门诊复查、电话询问等方式进行。内容包括询问患者病史、查体，心电图、X 线胸片、超声心动图、血液生化等检查。

研究主要终点包括围术期及随访期间发生的心血管事件：（1）围术期低心排血量综合征（LCOS）需使用主动脉内球囊反搏（IABP）或体外膜肺氧合（ECMO）以及围术期死亡；（2）随访期间发生的室性心律失常（VA）、因心力衰竭再入院、心绞痛复发、非致死性心肌梗死、再次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或再次CABG、全因死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布的计量资料采用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用两独立样本t检验或秩和检验；计数资料采用例和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。P<0.05 为差异有统计学意义。采用Cox 比例风险回归模型进行单因素分析及多因素分析。应用ROC 曲线确定影响心血管事件发生的独立危险因素的临界值。Kaplan-Meier 生存曲线分析CABG 后生存率。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较（表1）

表1 两组患者的基线资料比较[例（%）]

128 例患者中，男性109 例（85.2%），平均年龄（58.5±8.3）岁。心血管事件组的NYHA 心功能分级明显高于无心血管事件组[（3.2±0.8）级vs.（2.5±0.7）级，P<0.001]，其他指标组间差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.2 两组患者的基线LGE-CMR 资料比较（表2）

表2 两组患者的基线LGE-CMR 资料比较（）

表2 两组患者的基线LGE-CMR 资料比较（）

注：LGE：延迟钆强化；CMR：心脏MRI；LVEF：左心室射血分数；LVEDVI：左心室舒张末期容积指数；LVESVI：左心室收缩末期容量指数；CI：心脏指数

心血管事件组的LVEF 低于无心血管事件组（P<0.001），LVEDVI 和LVESVI 高于无心血管事件组（P均<0.001）。心血管事件组的运动不良节段数和WMS 均高于无心血管事件组（P均<0.05）。在心肌LGE 变量方面，心血管事件组的受累心肌节段数、瘢痕心肌节段数以及LGE 总分均大于无心血管事件组（P均<0.05），两组存活心肌节段数差异无统计学意义（P=0.243）。

2.3 两组患者的术中及围术期情况比较（表3）

表3 两组患者的术中及围术期情况比较

两组间手术时间、远端吻合口数量以及非体外循环CABG 比例的差异均无统计学意义（P均>0.05）。心血管事件组的机械通气时间、重症监护室（ICU）时间和术后住院时间均大于无心血管事件组（P均<0.05）。心血管事件组和无心血管事件组的术后并发症发生情况差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.4 CABG 后心血管事件的影响因素分析（表4）

表4 Cox 比例风险模型单因素和多因素分析结果

将两组的基线临床及LGE-CMR 资料中差异有显著统计学意义（P<0.01）的指标（包括LVEF、LVEDVI、LVESVI、运动不良节段数、WMS、受累心肌节段数、瘢痕心肌节段数、LGE 总评分、NYHA 心功能分级）纳入Cox 比例风险模型单因素分析表明，这些指标均与CABG 后心血管事件的发生显著相关（P均<0.05）。以心血管事件为因变量，以单因素分析中差异有显著统计学意义（P<0.001）的变量为自变量，进一步进行多因素分析，结果显示，只有瘢痕心肌节段数是心血管事件的独立危险因素（HR=2.372，95% CI：1.312～4.288，P=0.004）。

ROC 曲线分析显示，当瘢痕心肌节段数≥6 个预测心血管事件的效果较好，敏感度74.1%，特异度95.0%（AUC=0.926，P<0.001，图1）。

图1 瘢痕心肌预测CABG 后心血管事件的ROC 曲线分析

2.5 长期随访结果及生存率分析

126 例患者成功接受长期随访（2 例患者围术期死亡）。平均随访（103.5±11.8）个月，有21 例（16.7%）患者发生心血管事件，其中因心力衰竭再入院11 例，心绞痛复发4 例，室性心动过速3 例，非致死性心肌梗死1 例，死亡2 例。

基于ROC 曲线分析结果，依据瘢痕心肌节段数，103 例（80.5%）患者的瘢痕心肌节段数<6 个，25 例（19.5%）患者的瘢痕心肌节段数≥6 个。随访期间，瘢痕心肌节段数<6 个的患者的NYHA心功能分级从术前（2.5±0.7）级降至（1.4±0.5）级（P<0.001），随访时，NYHA 心功能Ⅰ级、Ⅱ级的患者比例较术前明显增加。瘢痕心肌节段数≥6 个的患者的NYHA 心功能分级从术前（3.3±0.7）级降至（2.1±0.9）级（P<0.001），随访时，NYHA 心功能Ⅰ级、Ⅱ级的患者比例较术前增加（图2）。

图2 瘢痕心肌节段数不同的患者中术前与随访时不同NYHA心功能分级患者比例的变化

Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，所有患者术后累积无心血管事件生存率为78.9%（图3A）。瘢痕心肌节段数<6 个的103 例患者中，有5 例（4.9%）在CABG 后发生心血管事件；在瘢痕心肌节段数≥6个的25 例患者中，有22 例（88.0%）发生心血管事件。

Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，瘢痕心肌节段数<6 个的患者的累积无心血管事件生存率明显高于瘢痕心肌节段数≥6 个的患者（95.1% vs.12.0%，P<0.001，图3B）。

图3 Kaplan-Meier 生存曲线分析

3 讨论

本研究采用Cox 比例风险模型多因素分析方法初步证实了由LGE-CMR 评估的瘢痕心肌节段数是心功能不全的心肌梗死患者行CABG 后发生心血管事件的唯一独立危险因素，且该指标用于预后分析具有较高的敏感度和特异度。

此前，已有研究证实LGE-CMR 预测冠心病患者预后的价值[9]。Gerber 等[10]发现，对于急性心肌梗死患者，LGE-CMR 测量的梗死面积和大小与患者的长期预后直接相关，且比LVEF 和LVEDV/LVESV 更具有预测价值。Wong 等[11]研究表明，中位随访1.4 年，LGE 的严重程度与心力衰竭再入院密切相关。对于心肌梗死患者，瘢痕心肌同样具有较高的预测价值。Kelle 等[8]研究发现，瘢痕心肌的大小和范围是术后发生心血管事件的预测因子，且预测价值优于LVEF 以及心室容量参数，这一点与本研究的结果一致，即存在大量瘢痕组织的患者更易在CABG 后发生心血管事件。

瘢痕心肌的存在也可能引起VA 发生并增加死亡率。Yan 等[12]指出，心肌梗死后瘢痕心肌及其周围组织的存在可影响患者的长期预后，并增加死亡率。Schmidt 等[13]研究发现，在左心功能不全的冠心病患者中，瘢痕心肌的异质性与单形性室性心动过速相关。而Bello 等[14]则证实，如果心肌瘢痕大于左心室质量的10%，远期死亡风险增加2 倍。此外，对于没有明确心肌梗死病史的患者，LGE-CMR 也能检测出隐匿性瘢痕心肌，从而给临床医生提供更多的有预后价值的信息[15]。另外，本研究的主要终点是心血管事件，并未包含脑卒中。主要原因在于本研究更加关注心肌瘢痕化对CABG 后患者的长期影响。理论上来讲，瘢痕心肌并不会直接导致脑卒中发生[8,16-17]，且随访过程中我们也未发现脑卒中病例。

本研究通过Cox 多因素模型发现，瘢痕心肌节段数对CABG 后心血管事件有明确的预测价值，且瘢痕心肌节段数≥6 个的患者术后心血管事件发生率显著高于瘢痕心肌节段数<6 个患者，与既往研究一致[9]。因为心肌梗死的透壁程度决定了节段心肌的运动状态，进而影响着整体心功能的改善。当局部心肌因长时间缺血、缺氧而严重受损时，便会坏死从而形成瘢痕心肌。由于周围心肌的代偿作用，部分患者的心功能可以不受影响。基于上述分析，越来越多的影像学研究更加关注节段心肌的LGE 程度，以及局部心肌的收缩功能[18]。

本研究采用LGE-CMR 作为评价心脏功能与心肌瘢痕的唯一影像学检查方法，一方面因为CMR已成为评价心脏解剖和功能的“金标准”。它具有独特的高空间和软组织分辨率，可以提供详细的左心室功能参数和容积参数，具有经济、方便、无辐射等优势[9,19]。另一方面，心肌梗死以后，钆对比剂在细胞外分布容积增大，通过这一机制可以精确定位并量化梗死区域的瘢痕心肌组织，了解其透壁程度，提供动态图像和所需参数，进一步提高LGECMR 在CABG 患者中的应用价值。

本研究为单中心非随机对照研究，样本量偏少，发生心血管事件的人数不多，影响并限制了Cox 模型的精确分析与应用。这些均会对结论产生一定的影响。另外，本研究着重强调了瘢痕心肌的“量”与CABG 后心血管事件的相关性，并未从瘢痕心肌的分布特点等其他维度进行深入分析，且瘢痕心肌是否真的比存活心肌对CABG 后不良事件具有更好的预测价值仍需更大规模的临床试验去证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突