比伐芦定与肝素对合并贫血急性冠状动脉综合征患者远期预后影响：一项单中心、真实世界研究

闫晓婷， 那 堃， 裘淼涵， 李 毅， 韩雅玲， 李 晶

1.北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳药科大学 研究生院，辽宁 沈阳 110016

行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，常发生出血、血栓等并发症。然而，出血或者缺血均会使患者术后不良事件发生风险上升[1-3]。有研究发现，合并贫血的ST段抬高型心肌梗死患者30 d及1年的全因死亡发生率均显著高于非贫血患者[4]。有研究表明，贫血患者大出血、心肌再梗死、180 d致死率和卒中的发生率显著高于非贫血患者，且贫血越严重，事件发生率越高[5]。另有研究表明，合并贫血的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者6个月的大出血及主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)高于不合并贫血的ACS患者[6]。贫血为ACS出血及缺血的双高危因素，常导致较差预后[7]，与肝素相比，比伐芦定的优点包括更可预测的药代动力学和药效学、更短的半衰期、经肾排泄、不与血浆蛋白结合、生物利用度高、发生作用不需要辅因子、不减少血小板、不激活血小板、抑制纤维蛋白结合酶等。比伐芦定不仅具有更高的抗缺血有效性，还可以降低出血并发症发生率，因此具有更好的安全性[8-9]。本研究在真实世界中比较比伐芦定与肝素对ACS合并贫血行PCI患者的影响。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取北部战区总医院心血管内科自2016年1月至2018年11月接受PCI治疗的708例ACS贫血患者为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁；贫血，男性血红蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L,女性Hb<110 g/L；PCI期间至少成功植入1枚支架。排除标准：PCI围术期交叉使用低分子肝素和普通肝素；心源性休克；30 d内有计划的分次PCI。根据PCI围术期抗凝方案将其分为比伐芦定组(n=246)与肝素组(n=462)。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究终点 本研究的主要终点为术后1年净临床不良事件(net adverse clinical events，NACE)，定义为由全因死亡、心肌梗死、卒中、全部血运重建和全部出血组成的复合终点。次要终点为术后1年MACCE，定义为由全因死亡、心肌梗死、卒中、全部血运重建事件组成的复合终点及其独立组份，以及出血学术研究联合会定义(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)2、3、5型出血事件。

1.3 随访观察 收集入选患者的临床资料及介入治疗资料。对所有患者行1、6、12个月的电话随访。对临床随访资料缺失的患者进行多次重复电话访视，3次无回应判断为失访，但如患者在出院后有过至少1次临床随访资料，仍予以保留。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 倾向性评分匹配前，比伐芦定组患者年龄、CRUSADE评分、糖尿病比例均大于肝素组，肌酐清除率低于肝素组，差异均有统计学意义(P<0.05)。倾向性评分匹配后，每组各246例患者，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者冠状动脉造影及介入治疗资料比较 倾向性评分匹配前、后，两组患者的冠状动脉造影及介入治疗资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者冠状动脉造影及介入治疗资料比较/例(百分率/%)

2.3 两组患者PCI术后1年内终点事件发生情况比较 倾向性评分匹配后，比伐芦定组PCI术后1年NACE、MACCE和全因死亡发生率均低于肝素组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者的心肌梗死、卒中、全部血运重建、BARC全部出血及BARC 2、3、5型出血发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。两组患者PCI术后1年内NACE、MACCE和全因死亡累积发生率的Kaplan-Meier曲线见图1～3。

图1 两组患者PCI术后1年NACE发生率的Kaplan-Meier曲线(a.倾向性评分匹配前；b.倾向性评分匹配后)

表3 两组患者PCI术后1年内终点事件发生情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

本研究是一项在真实世界中比较合并贫血的ACS患者在PCI围术期单用比伐芦定与肝素的安全性和有效性的回顾性研究。与肝素组相比，比伐芦定组中患者年龄偏大，肌酐清除率较低，CRUSADE出血风险评分更高，合并糖尿病的患者比例更高。这表明，在真实世界中，针对出血风险较高的患者，临床医师可能更倾向于使用比伐芦定。既往研究证实，患者既往有糖尿病、高血压、贫血、心肌梗死史、PCI史、中重度肾功能损害、胃肠道出血等时，PCI围术期比伐芦定的使用率高于肝素[10]。比伐芦定具有良好的抗凝效果和较低的PCI术中出血风险，尤其是对于出血风险较高的患者，这在BRIGHT研究中也得到证实[11]。

图2 两组患者PCI术后1年MACCE发生率的Kaplan-Meier曲线(a.倾向性评分匹配前；b.倾向性评分匹配后)

图3 两组患者PCI术后1年全因死亡发生率的Kaplan-Meier曲线(a.倾向性评分匹配前；b.倾向性评分匹配后)

本研究结果显示，比伐芦定组PCI术后1年NACE、MACCE和全因死亡发生率均低于肝素组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这表明，对于该类患者比伐芦定抗缺血的效果更好，可减少不良事件的发生。既往研究发现，比伐芦定单药治疗与肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂相比，会使ST段抬高型心肌梗死患者30 d和1年的大出血、心源性死亡和全因死亡发生率显著降低[12-15]。本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心、回顾性、观察性研究，因此难免存在一定偏倚，但本研究通过倾向性评分匹配来校正组间的混杂因素，在一定程度上能够减少已知偏倚。其次，在1年的随访期内，无关于出院药物的随访信息，可能对结果有一定影响。

综上所述，与肝素相比，比伐芦定与合并贫血的ACS患者PCI术后1年的NACE、MACCE和全因死亡事件发生风险降低相关。然而，对于合并贫血的ACS患者抗凝治疗策略的选择仍需进一步探索。